Diferencias sexuales en los perfiles proteómicos cardiovasculares y sus asociaciones con resultados adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
La proteómica consiste en el estudio de la estructura y la función de las proteínas, incluso de la manera en que trabajan e interactúan en el interior de las células. También es llamada proteinómica.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr o HFrEF por sus siglas en inglés) es una de las manifestaciones más graves y prevalentes de la enfermedad cardiovascular, y varios aspectos de esta condición conllevan importantes diferencias relacionadas con el sexo.
Aunque los factores de riesgo de IC tradicionales presagian un mayor riesgo de ICFEr en mujeres en comparación con los hombres, las mujeres con ICFEr tienen un riesgo menor de hospitalización y mortalidad por IC que los hombres.
Además, la respuesta biológica a los precursores de la HFrEF, como un infarto de miocardio, es fundamentalmente diferente entre mujeres y hombres.
Los mecanismos exactos que subyacen a estas diferencias en el riesgo y la patogenia de la ICFEr son poco conocidos.
Se han desarrollado ensayos de marcadores múltiples para medir sistemáticamente conjuntos extensos de proteínas circulantes que representan diversos procesos biológicos.
Dichos ensayos ofrecen la oportunidad de dilucidar las diferencias en los perfiles de proteínas circulantes entre mujeres y hombres, lo que, a su vez, puede traducirse en un mejor pronóstico y en las consiguientes opciones terapéuticas adaptadas exclusivamente a mujeres y hombres.
Las diferencias basadas en el sexo relacionadas con las proteínas circulantes, que pueden ser la base de las diferencias basadas en el sexo en las manifestaciones y/o el pronóstico de la enfermedad, pueden presentarse de varias maneras.
El efecto de una proteína sobre el resultado de la enfermedad puede modificarse según el sexo.
En ese caso, el mismo nivel de proteína impacta diferencialmente en mujeres versus hombres.
Alternativamente, una proteína dada puede implicar un riesgo similar de resultados adversos en mujeres y hombres, pero sus niveles pueden diferir entre mujeres y hombres.
Esta diferencia en los niveles puede contribuir a las diferencias sexuales en la patogenia y el riesgo de resultados adversos.
En conjunto, el conocimiento de los perfiles de proteínas cardiovasculares específicos del sexo y sus asociaciones con el riesgo de resultados adversos puede contribuir a una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos implicados en la IC.
En el contexto de la IC, en particular la IC con fracción de eyección reducida (HFrEF), hasta el momento solo se han realizado unos pocos estudios sobre perfiles proteómicos circulantes específicos de sexo y, en general, se han centrado en un número limitado de proteínas.
Por ejemplo, Suthahar et al. estudiaron diez biomarcadores relacionados con enfermedades cardiovasculares y sus asociaciones específicas de sexo con incidencia de HFrEF en cuatro cohortes comunitarias.
Meyer et al. investigó la asociación específica del sexo de 22 biomarcadores con resultados clínicos adversos en pacientes con HFrEF e HFpEF.
En ambos estudios se observaron diferencias en la concentración de proteínas según el sexo, pero el valor predictivo de los biomarcadores cardiovasculares fue similar en mujeres y hombres.
Sin embargo, dada la naturaleza dinámica, generalmente progresiva, de la insuficiencia cardíaca, distinguir a los pacientes con diferentes niveles de riesgo de eventos adversos en función de una sola medición de proteínas es un desafío, y las mediciones de proteínas en serie pueden contribuir a la evaluación dinámica del riesgo.
Por lo tanto, se realizaron mediciones en serie de un conjunto elaborado de 1105 proteínas circulantes, previamente asociadas con enfermedades cardiovasculares, en 104 mujeres y 278 hombres con HFrEF estable.
El objetivo fue evaluar las diferencias basadas en el sexo en los perfiles proteómicos y el valor predictivo de las proteínas medidas en serie para eventos cardiovasculares adversos.
Los estudios centrados en las diferencias de sexo en las proteínas circulantes en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) son escasos.
La comprensión de los perfiles de proteínas cardiovasculares específicos del sexo y sus asociaciones con el riesgo de resultados adversos puede contribuir a una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos implicados en la ICFEr.
Además, podría proporcionar una base para el uso de mediciones de proteínas circulantes para el pronóstico en mujeres y hombres, donde se aplican las mediciones de proteínas más relevantes en cada uno de los sexos.
En 382 pacientes con ICFER, se analizaron muestras de sangre trimestrales (mediana de seguimiento: 25 [13-31] meses).
Se seleccionaron todas las muestras basales y dos muestras más cercanas al punto final primario (PEP: compuesto de muerte cardiovascular, trasplante cardíaco, implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda y hospitalización por insuficiencia cardíaca) o censura.
Luego se aplicó un ensayo proteómico multiplex basado en aptámeros (Los aptámeros son secuencias de ADN o ARN de cadena sencilla que adoptan la forma de estructuras tridimensionales únicas, lo cual les permite reconocer un blanco específico con gran afinidad.) que identificó 1105 proteínas previamente asociadas con enfermedades cardiovasculares.
Se utilizaron modelos de regresión lineal y análisis de enriquecimiento de genes para estudiar las diferencias basadas en el sexo en los niveles de referencia.
Utilizaron modelos de Cox dependientes del tiempo para estudiar las diferencias en el valor pronóstico de las proteínas medidas en serie.
Todos los modelos se ajustaron para la puntuación de riesgo de mortalidad MAGGIC HF y los valores de p para pruebas múltiples.
En 104 mujeres y 278 hombres (edad media 62 y 64 años, respectivamente), la incidencia acumulada de PEP a los 30 meses fue del 25 % y el 35 %, respectivamente.
Al inicio, 55 (5%) de las 1105 proteínas fueron significativamente diferentes entre mujeres y hombres. El perfil proteico femenino se asoció más fuertemente con la organización de la matriz extracelular, mientras que el perfil masculino estuvo dominado por la regulación de la muerte celular.
La asociación de endotelina-1 (P interacción < 0,001) y somatostatina (P interacción = 0,040) con el PEP se modificó por sexo, independientemente de las características clínicas.
La endotelina-1 se asoció más fuertemente con el PEP en hombres (HR 2,62 [IC 95 %, 1,98, 3,46], p < 0,001) en comparación con las mujeres (1,14 [1,01, 1,29], p = 0,036).
La somatostatina se asoció positivamente con el PEP en hombres (1,23 [1,10, 1,38], p < 0,001), pero inversamente asociada en mujeres (0,33 [0,12, 0,93], p = 0,036).
En síntesis
- Los niveles basales de proteínas circulantes relacionadas con la organización de la matriz extracelular fueron dominantes en las mujeres, mientras que las relacionadas con la regulación de la muerte celular fueron dominantes en los hombres.
- Existe una interacción significativa entre el sexo y las proteínas circulantes endotelina-1 y somatostatina, en las asociaciones longitudinales con resultados cardiovasculares adversos.
- Incluso si las proteínas circulantes implican un riesgo similar en mujeres y hombres, el uso de los mismos umbrales en ambos sexos para determinar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares puede no resultar en una estratificación equitativa del riesgo, debido a las diferencias de sexo en los niveles iniciales combinados con diferencias subyacentes en el riesgo de eventos adversos.
- En conjunto, las diferencias de sexo inherentes en los niveles basales pueden reflejar diferencias de sexo en el riesgo de enfermedad, lo que sugiere que una interpretación específica del sexo podría ser beneficiosa cuando se usan proteínas circulantes para predecir el riesgo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
Se realizó un análisis específico por sexo de los perfiles proteómicos cardiovasculares completos y sus asociaciones con el resultado clínico en pacientes con HFrEF.
Este estudio tuvo dos hallazgos principales.
En primer lugar, las mujeres y los hombres muestran diferencias en los niveles basales de proteínas circulantes relacionadas con la organización de la matriz extracelular y la regulación de la muerte celular.
En segundo lugar, existió una interacción significativa entre el sexo y las proteínas circulantes endotelina-1 y somatostatina, en las asociaciones longitudinales con resultados cardiovasculares adversos.
Estos hallazgos sugieren que un enfoque de evaluación de riesgos específico del sexo podría ser beneficioso cuando las proteínas circulantes se usan para predecir el riesgo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
El estudio tuvo varios puntos fuertes. En primer lugar, fue el primero que realizó un análisis específico por sexo de un perfil proteómico cardiovascular tan elaborado de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
En segundo lugar, el diseño de muestreo de sangre altamente frecuente permitió tener en cuenta los cambios temporales y la naturaleza dinámica de la IC y estudiar la asociación de proteínas circulantes medidas repetidamente con los resultados clínicos durante el seguimiento.
Hasta ahora, los estudios sobre las asociaciones específicas de sexo de las proteínas circulantes en el contexto de la insuficiencia cardíaca generalmente habían examinado un número limitado (uno o unos pocos) de biomarcadores y tradicionalmente habían realizado mediciones transversales únicamente y las habían relacionado con los eventos adversos que ocurrían durante muchos años a partir de entonces.
Los estudios previos sobre las diferencias de sexo en las proteínas circulantes en IC son limitados en número, pero ya han sugerido diferencias de sexo en las concentraciones absolutas de biomarcadores establecidos.
Por ejemplo, los niveles de NT-proBNP suelen ser más altos en mujeres que en hombres con insuficiencia cardíaca crónica, mientras que los niveles de ST2 son más bajos en mujeres.
Se amplió el conocimiento actual mediante la evaluación de un conjunto elaborado de 1105 proteínas plasmáticas para identificar las diferencias basadas en el sexo en los niveles de proteínas y en los procesos fisiopatológicos relacionados con el sistema cardiovascular asociados dentro de varios sistemas de órganos, como se refleja en la circulación.
Se observó que las proteínas circulantes asociadas con la organización de la matriz extracelular estaban sobrerrepresentadas en las mujeres, mientras que las proteínas circulantes que reflejan los procesos apoptóticos estaban sobrerrepresentadas en los hombres.
Dado que la IC afecta a muchos tejidos y órganos en todo el cuerpo, las concentraciones de proteínas circulantes en pacientes con IC también reflejan la producción en tejidos no cardíacos estresados, ya sea como consecuencia de la insuficiencia cardíaca u otras comorbilidades subyacentes.
Las diferencias observadas entre mujeres y hombres pueden atribuirse al papel de las hormonas sexuales o de los receptores de hormonas sexuales, la presencia de genes relacionados con la organización de la matriz extracelular o la apoptosis en los cromosomas sexuales y/o las diferencias sexuales en el estado cardiovascular. epigenética, aunque los mecanismos exactos no se entienden completamente.
Además, debe tenerse en cuenta que las diferencias basales relacionadas con el sexo observadas en el presente estudio no necesitan indicar una fisiopatología específica del sexo, sino que también pueden ser una manifestación de diferencias fisiológicas basadas en el sexo.
Aunque estudios previos han mostrado diferencias en los niveles absolutos de proteínas entre hombres y mujeres, los informes sobre el valor predictivo específico del sexo en pacientes con IC son limitados.
El NT-proBNP basal predijo con más fuerza la mortalidad por todas las causas en hombres que en mujeres con IC, mientras que la troponina T de alta sensibilidad (hs-TnT) y hs-TnI mostraron un valor predictivo similar para ambos sexos en pacientes con HFrEF.
En una investigación reciente de los patrones temporales de NT-proBNP, hs-TnT y CRP, medidos en la primera ronda de inclusión del estudio Bio-SHiFT, la asociación con eventos clínicos adversos pareció ser más prominente en mujeres que en hombres. con HFrEF.
Por el contrario, en el estudio actual se encontraron asociaciones sorprendentemente similares de la mayoría de las proteínas circulantes con los resultados clínicos de la IC para ambos sexos.
Estos hallazgos están en línea con estudios recientes de Raafs et al. y Suthahar et al., que no reportaron diferencias estadísticamente significativas en las asociaciones de 252 y diez proteínas circulantes, respectivamente, con incidencia de IC entre mujeres y hombres.
No obstante, se observaron diferencias relacionadas con el sexo en las asociaciones de endotelina-1 y somatostatina medidas repetidamente con el criterio principal de valoración.
La endotelina-1 se asoció más fuertemente con el criterio principal de valoración en los hombres que en las mujeres.
La endotelina-1 se considera un predictor de resultados clínicos adversos en la insuficiencia cardíaca y desempeña un papel clave en muchos aspectos de la fisiología y la patología cardíacas, como la hipertensión, la contractilidad cardíaca y la remodelación cardíaca.
Se han informado diferencias relacionadas con el sexo en la expresión del receptor y la respuesta vascular a los receptores de endotelina-1, lo que puede contribuir a la asociación sexo-específica observada en el presente estudio.
La somatostatina, también llamada hormona inhibidora de la hormona del crecimiento, es conocida por sus fuertes efectos reguladores en todo el cuerpo, como la supresión del factor de crecimiento similar a la insulina I, la hormona del crecimiento y la insulina.
En el estudio actual, la somatostatina se asoció positivamente con el criterio principal de valoración en los hombres, pero se asoció inversamente en las mujeres.
Estudios previos han demostrado que la somatostatina ejerce un efecto cardioprotector en modelos in vitro y animales de lesión por isquemia/reperfusión, mientras que el aumento de las concentraciones se asoció con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con IC avanzada.
Los niveles más altos de somatostatina circulante se han relacionado con el sexo masculino en la población general.
El papel específico de sexo de la somatostatina en la fisiopatología de la IC sigue siendo desconocido.
Aunque en el estudio actual se observaron pocas diferencias de sexo en las asociaciones de las proteínas circulantes con los resultados clínicos de la IC, las diferencias que se encontraron en los perfiles de proteínas merecen atención.
En la práctica clínica, para la evaluación del riesgo, a menudo se proponen umbrales uniformes para las proteínas circulantes.
Por ejemplo, se recomienda un umbral de ST2 de 35 ng/ml tanto en mujeres como en hombres.
Por otro lado, la literatura previa ha demostrado que las mujeres con HFrEF tienen menor riesgo de eventos adversos que los hombres de la misma edad.
Esta tendencia también se confirmó en el presente estudio.
En conjunto, estos hallazgos implican que, si todos los demás factores de riesgo se mantienen constantes, las mujeres con niveles elevados de proteínas por encima del umbral tendrán un riesgo absoluto menor de eventos adversos que sus contrapartes masculinas.
En otras palabras, si se aplica un umbral de proteína uniforme, es probable que las mujeres solo alcancen el mismo riesgo absoluto de eventos adversos que los hombres si tienen más factores de riesgo concomitantes.
Dado que las consecuencias clínicas de los niveles de proteína ‘altos’ serán diferentes para hombres y mujeres, se justifica una interpretación específica del sexo cuando se utiliza este enfoque para las proteínas circulantes para la estratificación del riesgo.
Alternativamente, el enfoque podría personalizarse y las proteínas circulantes podrían usarse como continua, medidas longitudinales dentro de una herramienta de predicción de riesgo dinámica que también incorpora otras características clínicas, lo que permite una evaluación de riesgo adecuada para todos los subgrupos de pacientes relevantes.
Las consecuencias clínicas y económicas de incorporar perfiles de proteínas específicas del sexo en la práctica clínica justifican una mayor investigación.
Es necesario reconocer algunas limitaciones.
Primero, los hombres estaban sobrerrepresentados en el estudio Bio-SHiFT.
En segundo lugar, los reactivos SOMAmer se seleccionan frente a proteínas en sus conformaciones plegadas nativas.
Por lo tanto, no se detectan proteínas desdobladas y desnaturalizadas.
Además, el ensayo SOMAscan no proporcionó concentraciones absolutas sino RFU (unidades fluorescentes relativas normalizadas).
Si bien estos valores se pueden usar para comparar mujeres y hombres, las concentraciones absolutas basadas en ensayos validados (p. ej., ELISA) se recomiendan para aplicaciones clínicas.
En tercer lugar, se evaluaron las diferencias basadas en el sexo en las proteínas circulantes previamente asociadas con la enfermedad cardiovascular.
Investigar una gama más amplia de proteínas estuvo más allá del alcance del estudio actual.
Finalmente, el estudio Bio-SHiFT comprendió una población mayoritariamente blanca y la generalización de los hallazgos a otros grupos étnicos debe realizarse con precaución.
En conclusión, aunque los niveles basales de proteínas cardiovasculares difieren entre mujeres y hombres, el valor predictivo de las proteínas circulantes medidas repetidamente no parece diferir.
Sin embargo, la asociación con el resultado cardiovascular adverso de la endotelina-1 y la somatostatina, relacionada con la hipertensión y la regulación hormonal, respectivamente, se modificó por sexo en el presente estudio.
La investigación adicional sobre las diferencias basadas en el sexo en los perfiles proteómicos puede proporcionar una visión mecánica de las diferencias sexuales en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca.
* de Bakker M, Petersen TB, Akkerhuis KM, Harakalova M, Umans VA, Germans T, Caliskan K, Katsikis PD, van der Spek PJ, Suthahar N, de Boer RA, Rizopoulos D, Asselbergs FW, Boersma E, Kardys I. Sex-based differences in cardiovascular proteomic profiles and their associations with adverse outcomes in patients with chronic heart failure. Biol Sex Differ. 2023 May 17;14(1):29. doi: 10.1186/s13293-023-00516-9. PMID: 37198662; PMCID: PMC10193800.
