Suplementos de vitamina D y eventos cardiovasculares

Con la firma de Marilyn Larkin el boletín Medscape Top News distribuido por e-mail el 6 de julio de 2023 se ocupó de comentar el artículo publicado en el BMJ titulado Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial*.

Los autores del estudio en cuestión se introducen en el tema señalando que las enfermedades coronarias y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte en todo el mundo.

El riesgo de estos eventos aumenta con la edad, y son más prevalentes en hombres que en mujeres.

El número de eventos de enfermedades cardiovasculares probablemente seguirá aumentando en los países desarrollados a medida que la población envejece, y en los países de ingresos bajos a medianos a medida que las enfermedades no transmisibles se vuelven dominantes.

La vitamina D tiene efectos biológicos que sugieren que podría influir en las enfermedades cardiovasculares. El receptor de vitamina D se expresa en las células de todo el sistema vascular; muchos de estos también expresan 1α-hidroxilasa y, por lo tanto, pueden convertir la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) en calcitriol, la forma activa de la vitamina D.

El calcitriol reduce la inflamación, regula el sistema renina-angiotensina-aldosterona y inhibe la proliferación del músculo liso vascular.

Los metaanálisis de estudios observacionales han encontrado asociaciones inversas entre la concentración sérica de 25(OH)D y el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Sin embargo, estos hallazgos pueden deberse a una causalidad inversa o a una confusión no controlada.

De tres estudios de aleatorización mendeliana, que superaron en gran medida estos sesgos, uno informó una asociación inversa entre la concentración de 25(OH)D predicha genéticamente hasta 50 nmol/L y la enfermedad cardiovascular.

Los otros estudios no encontraron asociación, pero no permitieron efectos no lineales.

Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios concluyó que la suplementación con vitamina D no previene los eventos cardiovasculares.

Sin embargo, el 45 % de los 83 291 participantes incluidos en el metaanálisis procedían del Ensayo de la Iniciativa de Salud de la Mujer, que estaba restringido a mujeres, usaba una dosis baja de vitamina D y tenía un cumplimiento relativamente bajo.

La enfermedad cardiovascular fue el resultado principal del estudio de evaluación de vitamina D (ViDA) y del ensayo de vitamina D y omega 3 (VITAL).

A pesar de las diferentes definiciones de resultado, ambos ensayos controlados aleatorios encontraron que la suplementación con vitamina D no tuvo efecto sobre la enfermedad cardiovascular, pero VITAL excluyó a las personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular y el estudio ViDA tuvo relativamente pocos eventos.

Los autores lanzamos el ensayo D-Health para determinar si la administración mensual de suplementos de vitamina D puede  mejorar los resultados de salud en la población general de mayor edad.

Fue un gran ensayo de dosificación intermitente de suplementos de vitamina D (n=21 315).

El análisis anterior de la cohorte D-Health encontró que la suplementación con vitamina D no redujo la mortalidad por todas las causas (el resultado principal del ensayo general) o la mortalidad por enfermedad cardiovascular, pero no se analizó el efecto sobre la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. .

Para el estudio actual, se analizaron los datos del ensayo D-Health para examinar si la suplementación de australianos de 60 años o más con dosis mensuales de 60 000 UI de vitamina D alteraba la incidencia de eventos cardiovasculares importantes.

Se diseñó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de vitamina D mensual (D-Health Trial). Se utilizó la aleatorización de bloques permutados generada por computadora para asignar los tratamientos.

El estudio se realizó en Australia de 2014 a 2020.

Se incluyeron 21 315 participantes de 60 a 84 años en el momento de la inscripción.

Los criterios de exclusión fueron hipercalcemia autoinformada, hiperparatiroidismo, cálculos renales, osteomalacia, sarcoidosis, tomar >500 UI/día de suplementos de vitamina D o no poder dar su consentimiento debido al lenguaje o deterioro cognitivo.

La intervención consistió en suministrar 60 000 UI/mes de vitamina D 3 (n=10 662) o placebo (n=10 653) por vía oral durante un máximo de cinco años.

16 882 participantes completaron el período de intervención: placebo 8270 (77,6%); vitamina D 8552 (80,2%).

El principal resultado de este análisis fue la aparición de un evento cardiovascular importante, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria, determinado a través de la vinculación con conjuntos de datos administrativos.

Cada evento se analizó por separado como resultados secundarios.

Se utilizaron modelos de supervivencia paramétricos flexibles para estimar los cocientes de riesgos instantáneos y los intervalos de confianza del 95%.

21 302 personas fueron incluidas en el análisis.

La mediana del período de intervención fue de cinco años.

1336 participantes experimentaron un evento cardiovascular importante (placebo 699 (6,6 %); vitamina D 637 (6,0 %)).

La tasa de eventos cardiovasculares mayores fue menor en el grupo de vitamina D que en el grupo de placebo (índice de riesgo 0,91, intervalo de confianza del 95 %: 0,81 a 1,01), especialmente entre los que tomaban medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio (0,84; 0,74 a 0,97; P para interacción=0,12), aunque el valor de p para interacción no fue significativo (<0,05).

En general, la diferencia en la incidencia acumulada específica de la causa estandarizada a los cinco años fue de -5,8 eventos por 1000 participantes (intervalo de confianza del 95 %: -12,2 a 0,5 por 1000 participantes), lo que da como resultado un número necesario a tratar para evitar un evento cardiovascular mayor de 172.

En este análisis de los datos del ensayo D-Health se encontraron algunas pruebas de que la suplementación con 60 000 UI de vitamina D 3 al mes durante un máximo de cinco años redujo la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, en particular infarto de miocardio y revascularización coronaria.

Las diferencias absolutas fueron pequeñas y los intervalos de confianza para el total de eventos cardiovasculares mayores y la revascularización coronaria fueron consistentes con hallazgos nulos.

Para el total de eventos cardiovasculares mayores, hubo alguna indicación de un efecto más fuerte en aquellos que usaban estatinas u otros medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio, o que tenían un estado de vitamina D más alto previsto, aunque los términos de interacción no fueron estadísticamente significativos.

No se encontraron evidencia de interacción con la edad, el sexo o el índice de masa corporal.

El D-Health Trial tuvo varios puntos fuertes. Se reclutaron más de 21 000 personas de la población general y se complementaron durante cinco años, con una retención y adherencia extremadamente altas.

La determinación de los eventos cardiovasculares y los resultados de mortalidad se logró a través de un enlace de datos integral con fuentes de datos administrativos basados en la población.

La falta de datos de hospitales privados para el sur de Australia y Tasmania habría resultado en una pequeña subestimación de los eventos.

Sin embargo, la subestimación habría sido baja porque solo una cuarta parte de los participantes procedían de estos estados, se capturaron datos de hospitales públicos y los procedimientos pudieron identificarse a través de los datos del programa de beneficios de Medicare.

Es importante destacar que cualquier subestimación probablemente no habría diferido entre los grupos de estudio.

Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados, incluidos los estudios VITAL y ViDA que tuvieron eventos cardiovasculares importantes o enfermedad cardiovascular como resultado primario, concluyó que la suplementación con vitamina D no previene los eventos cardiovasculares.

VITAL no observó un efecto protector para los eventos cardiovasculares mayores en general (incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte por causas cardiovasculares y revascularización coronaria; los cocientes de riesgos instantáneos oscilaron entre 0,95 y 0,96).

De manera similar, el estudio ViDA concluyó que la suplementación con vitamina D no protegía contra la enfermedad cardiovascular total (razón de riesgo 1,02, intervalo de confianza del 95 %: 0,87 a 1,20) o accidente cerebrovascular (0,95, 0,55 a 1,62).

El cociente de riesgos instantáneos para el infarto de miocardio fue similar a los hallazgos del ensayo D-Health, aunque el intervalo de confianza fue amplio (0,90, 0,54 a 1,50).

El ensayo D-Health tiene múltiples resultados, lo que aumenta la probabilidad de hallazgos fortuitos.

Sin embargo, si el efecto sobre el infarto de miocardio observado en el ensayo D-Health es un efecto verdadero y no se debe al azar, las razones de la falta de consistencia entre los estudios no están claras.

La discrepancia con VITAL podría deberse en parte a las diferencias en el diseño y la adherencia del estudio.

Por ejemplo, VITAL excluyó a las personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (aparte de la hipertensión) y la cohorte fue más diversa racialmente.

Mientras que se utilizaron datos vinculados para capturar eventos cardiovasculares importantes, VITAL capturó eventos a través del informe de los participantes en encuestas anuales, seguido de la verificación de los eventos informados.

Los informes diferenciales entre los grupos de estudio podrían haber enmascarado cualquier efecto protector de la vitamina D.

Además, a diferencia de D-Health y ViDA, VITAL utilizó un régimen de dosificación diario de 2000 UI/día.

Si bien está surgiendo evidencia que sugiere que la dosificación diaria es de mayor beneficio para los resultados de salud, como la mortalidad por cáncer y la infección, el régimen de dosificación mensual podría haber llevado a una mayor adherencia en D-Health que en VITAL; en D-Health, el 80 % de los participantes informó haber tomado aproximadamente el 80 % de los comprimidos del estudio, mientras que en VITAL alrededor del 80 % informó haber tomado dos tercios de los comprimidos del estudio.

No se observó un efecto protector de la vitamina D en el accidente cerebrovascular.

Sin embargo, el número de eventos de accidente cerebrovascular fue relativamente bajo, particularmente cuando se excluyó el accidente cerebrovascular hemorrágico, que tiene una fisiopatología diferente; por lo tanto, los intervalos de confianza fueron amplios y consistentes con el beneficio o el daño.

Además, hay varios ejemplos en los que las asociaciones con infarto de miocardio y accidente cerebrovascular difieren,  por lo que este hallazgo no es del todo inesperado.

En análisis de subgrupos preespecificados, se observó un efecto de la vitamina D sobre los eventos cardiovasculares mayores en personas que tomaban estatinas o medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio, pero no en quienes no tomaban estos medicamentos.

Las interacciones no fueron significativas a P<0,05, y es plausible que se trate de hallazgos fortuitos.

Sin embargo, dada la menor potencia para detectar interacciones en comparación con los efectos principales, y el fuerte efecto protector observado en quienes toman estos medicamentos, estas interacciones son de interés.

Hubo un alto uso simultáneo de estatinas y otros medicamentos cardiovasculares, y la interacción podría reflejar un efecto en personas que ya tienen un alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular, en lugar de un efecto sinérgico entre la vitamina D y un fármaco en particular. .

Sin embargo, el análisis exploratorio de la historia autoinformada de eventos cardiovasculares mayores fue inconsistente con esta hipótesis, y es plausible que exista una interacción entre la vitamina D y los medicamentos examinados.

Por ejemplo, varias estatinas de uso común dependen de la enzima CYP3A4 para su activación, y el gen CYP3A4 responde al calcitriol, lo que sugiere que la vitamina D podría alterar el efecto del uso de estatinas. Se justifica una mayor investigación de estas posibles interacciones.

Aunque se observó un efecto protector de la vitamina D en los eventos cardiovasculares importantes entre las personas que se predijo que tenían suficiente vitamina D al inicio del estudio, pero no en aquellas que se predijo que serían insuficientes, este hallazgo debe interpretarse con precaución porque se usó la vitamina D predicha en lugar de la medida.

Debido al valor predictivo positivo relativamente bajo del modelo (0,23), una proporción considerable de los que se predijo que estarían en el grupo bajo habrán estado repletos de vitamina D.

Si bien es plausible que la suplementación con vitamina D se vuelva protectora a concentraciones séricas más altas de 25(OH)D, se encontró que la concentración de 25(OH)D alcanzada en el grupo de vitamina D fue solo ligeramente más alta en aquellos con niveles de 25(OH)D séricos desestacionalizados previstos. ) D concentración ≥50 nmol/L que en aquellos predichos como deficientes

Es necesario considerar si los hallazgos de D-Health son generalizables a una población más amplia.

No es posible realizar una comparación directa con las tasas australianas de infarto de miocardio o eventos cardiovasculares importantes porque las estadísticas nacionales informan que el infarto de miocardio y la angina son una sola entidad.

Las tasas de incidencia de accidente cerebrovascular fueron un poco más bajas en la cohorte del ensayo D-Health (Australia: 360/100 000 frente a D-Health: 302/100 000 años-persona), probablemente reflejando la mejor salud general de los participantes de D-Health, que tenían menos probabilidades de informar que tenían una salud general deficiente y menos probabilidades de ser fumadores actuales.

Los participantes de D-Health también tenían menos probabilidades de ser usuarios de estatinas (35 % frente a 44 %), lo que sugiere que si estos hallazgos de un efecto más marcado en los usuarios de estatinas al inicio del estudio son reales, podría esperarse un efecto mayor en la población australiana.

La concentración media de 25(OH)D de los participantes con placebo de D-Health durante todo el ensayo, probablemente indicativa de la concentración inicial en la cohorte, fue de 76 nmol/L, y la proporción con 25(OH)D <50 nmol/L fue de 13 %

Estas cifras son razonablemente representativas de la población australiana; en 2011-12, la concentración sérica media de 25(OH)D fue de 69 nmol/l y el 16 % de las personas de 65 años o más tenían una concentración de 25(OH)D <50 nmol/l.

Sin embargo, los hallazgos no pueden generalizarse a poblaciones con mayor prevalencia de deficiencia de vitamina D.

En conclusión, estos hallazgos indican que la suplementación con vitamina D podría reducir la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, particularmente infarto de miocardio y revascularización coronaria.

Este efecto protector podría ser más marcado en aquellos que toman estatinas u otros medicamentos cardiovasculares al inicio del estudio.

Los análisis de subgrupos en otros ensayos grandes podrían ayudar a aclarar este tema.

Mientras tanto, estos hallazgos sugieren que las conclusiones de que la suplementación con vitamina D no altera el riesgo de enfermedad cardiovascular son prematuras.

En síntesis

• Los estudios observacionales han demostrado consistentemente asociaciones inversas entre la concentración de 25-hidroxi vitamina D y la enfermedad cardiovascular
• Los ensayos controlados aleatorios no han demostrado que la suplementación con vitamina D reduzca la incidencia de eventos cardiovasculares importantes, aunque la mayoría de los ensayos no tuvieron el poder estadístico adecuado para investigar este problema.
• La suplementación con vitamina D podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, aunque la diferencia de riesgo absoluto fue pequeña y el intervalo de confianza fue consistente con un hallazgo nulo
• Se justifica una evaluación adicional, particularmente en personas que toman estatinas u otros medicamentos para enfermedades cardiovasculares.

* Thompson B, Waterhouse M, English DR, McLeod DS, Armstrong BK, Baxter C, Duarte Romero B, Ebeling PR, Hartel G, Kimlin MG, Rahman ST, van der Pols JC, Venn AJ, Webb PM, Whiteman DC, Neale RE. Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial. BMJ. 2023 Jun 28;381:e075230. doi: 10.1136/bmj-2023-075230. PMID: 37380191; PMCID: PMC10302209.