Empagliflozina sobre la función diastólica del ventrículo izquierdo en la diabetes mellitus tipo 2
Investigadores germanos publicaron en la edición de julio de 2023 del Clinical Research in Cardiology, los resultados del ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, EmDia en el que evaluaron los efectos de la empagliflozina sobre la función diastólica del ventrículo izquierdo además de la atención habitual en personas con diabetes mellitus tipo 2*, trabajo del que se hará eco la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Para introducir el tema, señalan que la diabetes mellitus es una enfermedad epidémica que afecta a más de 460 millones de personas en todo el mundo.
En los últimos años, los inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) han recibido aprobación de comercialización como agentes antidiabéticos luego de ensayos con resultados cardiovasculares positivos: en el ensayo EMPA-REG Outcome, el inhibidor de SGLT2 empagliflozina redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal en un 14% en comparación con el placebo, principalmente debido a una fuerte reducción en la muerte cardiovascular.
El análisis de la incidencia acumulada demostró una separación entre ambos grupos que fue detectable tan pronto como dos meses después del inicio de la terapia.
En un análisis secundario, la empagliflozina se asoció con una reducción del 35 % de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, también observada inmediatamente después del inicio del tratamiento, lo que sugiere un efecto muy temprano sobre la insuficiencia cardíaca.
Junto con la evidencia de varios otros ensayos de resultados cardiovasculares, acumulando evidencia de un cambio de paradigma en la terapia antidiabética.
Recientemente se han completado ensayos clínicos que informan la eficacia beneficiosa y la seguridad de la empagliflozina en comparación con el placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca con y sin diabetes mellitus.
Los mecanismos específicos que median los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre el resultado cardiovascular siguen siendo controvertidos.
Estudios previos han sugerido que el efecto sobre el corazón puede estar relacionado con una mejora en la función diastólica del ventrículo izquierdo.
Sin embargo, actualmente se carece de evidencia exhaustiva de estudios aleatorizados en humanos que investiguen los efectos de la empagliflozina en la función cardíaca junto con biomarcadores humorales cardíacos, metabólicos y hematológicos.
El ensayo EmDia se diseñó para evaluar el efecto de la empagliflozina en comparación con el placebo sobre la función diastólica del ventrículo izquierdo en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y presión diastólica final del ventrículo izquierdo elevada en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, combinado con estudios clínicos y moleculares completos.
El inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2, empagliflozina, mejora el resultado cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e insuficiencia cardíaca.
Los estudios experimentales sugieren un efecto cardíaco directo de la empagliflozina asociado con una mejora en la función diastólica del ventrículo izquierdo.
En el ensayo aleatorizado, doble ciego, de dos brazos, controlado con placebo, de grupos paralelos EmDia, los pacientes con DMT2 y una relación E / E´ ventricular izquierda elevada se inscribieron y aleatorizaron 1:1 para recibir empagliflozina 10 mg/día frente a placebo. El punto final primario fue el cambio de la relación E / E´ del ventrículo izquierdo después de 12 semanas de intervención.
Un total de 144 pacientes con DM2 y cociente E / e´ del ventrículo izquierdo elevado (edad 68,9 ± 7,7 años; 14,1% mujeres; cociente E / e´ 9,61[8,24/11,14], fracción de eyección del ventrículo izquierdo 58,9%±5,6%) .
Después de 12 semanas de intervención, la empagliflozina dio como resultado una disminución significativamente mayor en la relación E / e ´ del criterio principal de valoración en − 1,18 ([intervalo de confianza (IC) del 95 % − 1,72/− 0,65]; P < 0,0001) en comparación con el placebo.
El efecto beneficioso de la empagliflozina fue constante en todos los subgrupos y también se produjo en sujetos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada ( n = 30).
Se detectaron efectos adicionales de la empagliflozina sobre el peso corporal, la HbA1c, el ácido úrico, el recuento de glóbulos rojos, la hemoglobina, la hemoglobina corpuscular media y el hematocrito (todos P < 0,001).
Aproximadamente un tercio de la reducción en E / e ´ por empagliflozin podría explicarse por las variables examinadas.
El presente estudio investigó los efectos del inhibidor de SGLT2 empagliflozina en pacientes con disfunción diastólica y diabetes mellitus tipo 2.
Los resultados indican una mejora significativa en la función diastólica medida por el cociente E / e´ del ventrículo izquierdo después de 12 semanas de tratamiento con 10 mg/día de empagliflozina en comparación con el placebo como complemento del tratamiento estándar, que fue uniforme en todos los subgrupos.
El cambio en la relación E / e´ estuvo acompañado de efectos significativos de la empagliflozina sobre los biomarcadores metabólicos y hematológicos en esta cohorte con fracción de eyección del ventrículo izquierdo predominantemente conservada, lo que a su vez explica aproximadamente un tercio del efecto beneficioso del fármaco sobre la función diastólica del ventrículo izquierdo..
Los resultados del ensayo EmDia se suman al creciente cuerpo de evidencia que respalda un efecto positivo de la empagliflozina en la salud cardiovascular.
Aunque estos datos proporcionan una clara evidencia de un efecto sobre la enfermedad cardiovascular, aún es necesario definir los mecanismos subyacentes.
Con respecto a los estudios ecocardiográficos, un metaanálisis reciente que reunió datos de muestras de estudio muy pequeñas reveló que la empagliflozina puede tener un efecto beneficioso sobre la relación E / e.
Curiosamente, los datos que respaldan un impacto positivo de los inhibidores de SGLT2 en el E / e´ son más consistentes para las personas con riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (es decir, insuficiencia cardíaca en el estadio A/B de la American Heart Association (AHA)) en comparación con las personas con insuficiencia cardíaca sintomática en el estadio C de la AHA.
Los datos recientes de un análisis de subgrupos del ensayo Empire HF mostraron que la empagliflozina redujo los volúmenes del ventrículo izquierdo y de la aurícula izquierda en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, lo que concuerda con los hallazgos de otro ensayo aleatorizado en sujetos no diabéticos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida.
Por el contrario, el ensayo EMPA-HEART CardioLink-6 no mostró un impacto positivo de la empagliflozina en la función diastólica del ventrículo izquierdo en personas con diabetes mellitus y arteriopatía coronaria.
La mejora en la función diastólica encontrada en el ensayo EmDia también está respaldada por datos recientes que establecen una reducción en las presiones pulmonares medidas con un sensor de presión arterial pulmonar implantado por empagliflozina en comparación con el placebo.
Dado el conocido efecto beneficioso de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en la relación E / e ´ y la subsiguiente reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, la reducción de E / e La relación observada en el ensayo EmDia tiene un interés específico en el contexto del efecto beneficioso de la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada con y sin diabetes mellitus.
La reducción transitoria de la presión arterial sistólica y diastólica después de una semana de tratamiento respalda la hipótesis de que parte de los efectos cardiovasculares de la empagliflozina, y en particular los tempranos, pueden estar mediados por una mejora en la carga ventricular a través de una reducción de la poscarga que probablemente sea secundaria a la efectos diuréticos de la droga.
En los resultados del presente estudio, la mejora en la carga ventricular se reflejó en la disminución a corto plazo de NTproBNP y el efecto diurético del fármaco se reflejó en el aumento del hematocrito, que también se observó en otros ensayos como el estudio EMPA-HEART CardioLink -6.
Además, en el presente estudio se encontraron efectos de la empagliflozina sobre los biomarcadores hematológicos y metabólicos:
Es probable que el impacto de la empagliflozina sobre los glóbulos rojos encontrado en el ensayo EmDia se explique por el aumento de la producción de eritropoyetina mediado por el inhibidor de SGLT2 informado anteriormente, un cambio en la morfología de los glóbulos rojos y la utilización del hierro.
La reducción de los niveles plasmáticos de ácido úrico bajo tratamiento tiene relevancia clínica dada la abundante evidencia sobre el valor pronóstico del ácido úrico.
La mejora en la función diastólica encontrada en el ensayo EmDia proporciona nuevos conocimientos relevantes en el contexto de los resultados del ensayo clínico EMPEROR-PRESERVED publicado recientemente que investiga la eficacia y seguridad de la empagliflozina en personas con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada (definida por un ventrículo izquierdo). fracción de eyección > 40%) independiente de la presencia de diabetes mellitus.
Dado que no se encontró una interacción para la mejora de la función diastólica con la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva con FEVI > 40 % en el ensayo EmDia, parece probable que empagliflozina también mejore la disfunción diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada independientemente de la presencia de diabetes mellitus.
Sin embargo, se necesita más investigación para aclarar si la empagliflozina emerge como un enfoque de tratamiento novedoso en la insuficiencia cardíaca crónica independientemente del fenotipo de insuficiencia cardíaca.
La principal fortaleza del presente estudio es la cohorte bien caracterizada, que fue estudiada en un centro de estudio dedicado por personal capacitado en un entorno altamente estandarizado que minimiza la variabilidad de la evaluación de datos con alta precisión y reproducibilidad.
Sin embargo, se deben tener en cuenta varias limitaciones al interpretar los resultados del estudio.
La evaluación de la función diastólica se limitó a la relación E / e´ del ventrículo izquierdo, lo que impidió la consideración de otros marcadores de la función cardíaca que se ha informado que predicen el resultado cardiovascular, como el índice de volumen de la aurícula izquierda o la tensión cardíaca.
Dado que se sabe que la relación E / e ´ del ventrículo izquierdo predice el resultado cardiovascular, es probable que los efectos demostrados de la empagliflozina sobre la función diastólica sean clínicamente relevantes.
Dado que los pacientes se reclutaron en una condición clínicamente estable, los hallazgos no se pueden traducir al contexto de insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
Debido al tamaño de muestra limitado en la submuestra de pacientes con IC, no se pudo realizar un análisis estratificado por fenotipos de IC.
Finalmente, solo se investigó una dosis de empagliflozina.
Sin embargo, parece improbable un efecto dependiente de la dosis sobre la función diastólica, ya que los efectos de la empagliflozina sobre el resultado cardiovascular no difirieron sustancialmente entre las dosis
Como conclusiones, los autores señalan que los resultados del presente ensayo EmDia demostraron que la empagliflozina 10 mg/día mejoró la función diastólica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y presión diastólica final del ventrículo izquierdo elevada dentro de las 12 semanas de tratamiento.
El efecto beneficioso de la empagliflozina fue constante en todos los subgrupos y también se produjo en sujetos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada, lo que respalda el efecto positivo de la empagliflozina informado en la bibliografía sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y la inclusión de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción eyección conservada.
Debido a que los efectos hemodinámicos, metabólicos y hematológicos positivos identificados de la empagliflozina explican solo una parte de su efecto sobre la función cardíaca,
* Prochaska JH, Jünger C, Schulz A, Arnold N, Müller F, Heidorn MW, Baumkötter R, Zahn D, Koeck T, Tröbs SO, Lackner KJ, Daiber A, Binder H, Shah SJ, Gori T, Münzel T, Wild PS. Effects of empagliflozin on left ventricular diastolic function in addition to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus-results from the randomized, double-blind, placebo-controlled EmDia trial. Clin Res Cardiol. 2023 Jul;112(7):911-922. doi: 10.1007/s00392-023-02164-w. Epub 2023 Feb 10. PMID: 36763159; PMCID: PMC10293456.
