Ácido bempedoico para la prevención de eventos cardiovasculares en personas con obesidad
Investigadores que se desempeñan en instituciones médicas de EEUU y Australia, realizaron un análisis de subconjunto en pacientes obesos, extraídos de un ensayo controlado y aleatorizado, tendiente a verificar el rol del ácido bempedoico (en Argentina, Benlipid) indicado con el propósito de prevenir eventos CV, y publicaron sus conclusiones en la edición del 18 de febrero de 2025 del Journal of The American Heart Association*.
Este será hoy el tema a desarrollar en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores iniciaron el análisis señalando que más del 40% de los adultos en los Estados Unidos y casi 900 millones de adultos en todo el mundo viven con obesidad.
Según la Asociación Estadounidense del Corazón y la Sociedad Europea de Cardiología, la obesidad contribuye directamente a los factores de riesgo cardiovascular (p. ej., dislipidemia, diabetes tipo 2, hipertensión y trastornos del sueño) y aumenta la enfermedad cardiovascular (ECV) y su mortalidad de forma independiente.
Entre las consecuencias adiposopáticas de la obesidad se encuentran las inmunopatías y endocrinopatías del tejido adiposo que contribuyen a los factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes tipo 2, la hipertensión y la predisposición a la trombosis.
El riesgo de ECV aumenta aún más cuando las anomalías metabólicas e inmunitarias adiposopáticas se combinan con las anomalías biomecánicas y estructurales que a menudo acompañan a un aumento de la masa grasa (p. ej., aumento del gasto cardíaco, apnea del sueño, deterioro de la función diastólica, compresión de los riñones, compresión del retorno venoso e inmovilidad que conduce a la inactividad física).
El aumento del riesgo de ECV, así como el aumento del riesgo de otras enfermedades (por ejemplo, cáncer) explican por qué la obesidad aumenta la mortalidad por todas las causas.
Un pilar del tratamiento entre los pacientes con alto riesgo de ECV es el manejo eficaz de los factores de riesgo de ECV.
Una reducción de peso clínicamente significativa, ya sea mediante el uso de medicamentos contra la obesidad o cirugía bariátrica, no solo puede mejorar los factores de riesgo de ECV (p. ej., glucosa en sangre y presión arterial) y los contribuyentes biomecánicos de masa grasa a la ECV, sino que también puede reducir el riesgo de desencadenar eventos.
El riesgo de incidencia de eventos CV depende de la exposición previa acumulada al colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) e, independientemente, la evolución temporal del área de acumulación.
Desafortunadamente, las intervenciones que reducen la grasa corporal de manera leve a moderada generalmente solo resultan en disminuciones leves a modestas del LDL-C.
Por lo tanto, según una revisión conjunta de expertos de la Asociación de Medicina de la Obesidad y la Asociación Nacional de Lípidos, “una doble prioridad es la intervención temprana para prevenir o tratar tanto el exceso de adiposidad como los niveles elevados de colesterol aterogénico en sangre (es decir, aumento de LDL-C o no HDL-C [colesterol de lipoproteína de alta densidad])”.
El ácido bempedoico, un inhibidor de la ACL (adenosina trifosfato-citrato liasa) que disminuye la producción intrahepática de colesterol y regula positivamente la expresión del receptor de LDL, mejora la depuración de partículas de LDL circulantes y, por lo tanto, reduce los niveles de LDL-C.
En la vía sintética del colesterol, la actividad de ACL precede a la producción de acetil coenzima A, lo que indica que la inhibición de ACL puede reducir los niveles de ácidos grasos libres y potencialmente reducir la resistencia a la insulina sin aumentar la adiposidad.
Teniendo en cuenta estos antecedentes, se estudió el ácido bempedoico (en Argentina, Benlipid) 180 mg diarios en 13 970 pacientes que no estaban dispuestos o no podían tomar las estatinas recomendadas que tenían alto riesgo de, ECV en el ensayo de resultados CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, -Reducción de colesterol mediante ácido bempedoico [ECT1002], un régimen inhibidor de ACL-).
El ácido bempedoico redujo la incidencia del punto final compuesto de 4 componentes de evento cardiovascular adverso mayor (MACE) (definido como muerte por causas cardiovasculares,
infarto de miocardio [IM] no fatal,
accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria)
frente a placebo (11,7% frente a 13,3%; cociente de riesgo [HR], 0,87 [IC del 95%, 0,79-0,96]; P = 0,004), redujo el LDL-C y la hs-CRP (PCR us -proteína C reactiva de ultra sensibilidad), y no resultó en diabetes de nueva aparición (en pacientes sin diabetes al inicio) ni empeoró la hemoglobina A1c (HbA1c; en pacientes con diabetes al inicio).
Este informe actual describió la eficacia y seguridad del ácido bempedoico entre personas con obesidad (índice de masa corporal [IMC] inicial ≥30 kg/m2 ) inscritas en CLEAR Outcomes.
Específicamente, el objetivo de los autores fue caracterizar aún más el efecto del ácido bempedoico en los puntos finales en relación con las personas con obesidad con alto riesgo cardiovascular, incluidos
los componentes individuales de MACE,
los cambios en LDL-C y hs-CRP,
el peso,
los marcadores de riesgo glucémico y
la seguridad.
Reseñando lo indicado, la obesidad y la hipercolesterolemia aumentan de forma independiente el riesgo de enfermedad cardiovascular.
De esta manera, este análisis evaluó la eficacia y la seguridad del ácido bempedoico en personas con obesidad que participaron en el ensayo CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL‐Inhibiting Regimen).
CLEAR Outcomes asignó aleatoriamente a 13 970 pacientes a recibir diariamente 180 mg de ácido bempedoico o placebo.
Se evaluaron los resultados exploratorios, incluidos los eventos cardiovasculares adversos mayores‐4 (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria),
colesterol de lipoproteína de baja densidad,
hs‐CRP (proteína C reactiva de alta sensibilidad),
cambio de peso y
seguridad
durante una mediana de 40,7 meses en 6177 pacientes con un índice de masa corporal inicial ≥30 kg/m 2 .
En personas con obesidad, el ácido bempedoico resultó en reducciones en el colesterol de lipoproteína de baja densidad de -22,5% y PCR-us de -23,2% a los 6 meses.
El tratamiento con ácido bempedoico resultó en una reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores-4 del 23% (cociente de riesgos instantáneos [HR], 0,77 [IC del 95%, 0,67-0,89]) frente al placebo.
– El infarto de miocardio no mortal y mortal se redujo en un 32% (HR, 0,68 [IC del 95%, 0,53-0,86]),
– la revascularización coronaria se redujo en un 24% (HR, 0,76 [IC del 95%, 0,63-0,92]) y
– el accidente cerebrovascular mortal y no mortal se redujo en un 36% (HR, 0,64 [IC del 95%, 0,45-0,89]) en comparación con placebo.
A los 36 meses, el cambio medio ± DE en el peso desde el inicio fue de -2,3 (6,3) kg para el ácido bempedoico y de -1,4 (6,1) kg para el placebo.
Se notificaron eventos adversos en el 87,4 % de los pacientes con ácido bempedoico y en el 86,7 % de los pacientes con placebo.
El cambio medio ± DE en el ácido úrico a los 6 meses fue de 0,81 (1,26) mg/dl para el ácido bempedoico frente a -0,04 (1,05) mg/dl para el placebo.
Iniciando el debate sobre las observaciones indicadas, los autores señalaron que el plan de análisis estadístico del ensayo CLEAR Outcomes incluyó un análisis preespecificado de los puntos finales MACE-4 y MACE-3 por categoría de IMC.
El objetivo de este análisis actual fue caracterizar aún más el efecto del ácido bempedoico en los puntos finales en relación con las personas con obesidad con alto riesgo cardiovascular, incluidos los componentes individuales de MACE, los cambios en LDL-C y hs-CRP, el peso, los marcadores de riesgo glucémico y la seguridad.
En las personas con obesidad, en comparación con placebo a los 6 meses, el ácido bempedoico redujo el colesterol LDL en un 22,5% y la PCR-us en un 23,2%.
Lo más importante es que, después de una duración media de seguimiento de 40,7 meses, el ácido bempedoico
redujo el riesgo de MACE-4 frente al placebo en un 23% (diferencia absoluta entre grupos del 3,2%), MACE-3 en un 27%,
el riesgo de infarto de miocardio no mortal y mortal en un 32%,
la revascularización coronaria en un 24% y
el accidente cerebrovascular no mortal y mortal en un 36%, y
los HR para los componentes individuales del punto final compuesto primario MACE-4 fueron direccionalmente consistentes con el ensayo general.
Los resultados beneficiosos de MACE de este análisis respaldaron que la reducción tanto del colesterol LDL como de la PCR-us con ácido bempedoico en personas con obesidad pudo tener relevancia clínica.
Volvieron a subrayar que la obesidad es una enfermedad inflamatoria que contribuye a explicar complicaciones como la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, la hipertensión y la trombosis.
Un análisis de los datos de CLEAR Outcomes mostró que la inflamación, evaluada por la PCR-us basal, fue un predictor más fuerte de eventos cardiovasculares futuros que el C-LDL basal.
El ácido bempedoico redujo los marcadores de inflamación, como la PCR-us, de una manera similar a las estatinas.
En este análisis los valores basales de C-LDL (≥130 mg/dl) y PCR-us (≥2 mg/l) en las personas que viven con obesidad se alinearon con los de la población de CLEAR Outcomes que fueron intolerantes a las estatinas, que tuvieron el mayor riesgo previsto de eventos MACE.
Destacaron que la inflamación también se ha relacionado con la resistencia a la insulina.
En este estudio, en personas con obesidad, como se observó en el análisis de la población total del estudio, el uso de ácido bempedoico no se asoció con un empeoramiento de la HbA1c o una mayor notificación de diabetes de reciente comienzo en comparación con placebo.
Las interrupciones del tratamiento debido a cualquier efecto adverso, incluida la mialgia, fueron comparables entre los grupos de tratamiento en personas con obesidad.
En consonancia con el análisis de seguridad detallado, y probablemente mediado por la débil inhibición del OAT2 (por sus siglas en inglés de Organic Anion Transporter 2, -transportador de aniones orgánicos tipo 2-) por parte del ácido bempedoico, los pacientes tratados experimentaron una mayor incidencia de hiperuricemia y gota en comparación con los tratados con placebo.
Actualmente, las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) son el primer tratamiento de elección para reducir el C-LDL con el fin de reducir el riesgo de ECV.
Sin embargo, muchos pacientes con alto riesgo de ECV no pueden alcanzar los niveles de C-LDL recomendados por las guías con terapia con estatinas solas o no pueden o no quieren tomar estatinas en las dosis recomendadas.
Informes previos sugirieron que el uso de estatinas pudo estar asociado con aumentos en el peso corporal, resistencia a la insulina, HbA1c y riesgo de diabetes.
En este análisis, los pacientes tratados con ácido bempedoico con un IMC ≥30 kg/m2 no tuvieron mayor riesgo de diabetes de reciente comienzo y experimentaron una pérdida de peso leve y gradual con el tiempo sin diferencias en la HbA1c media a los 12 meses en comparación con placebo.
Estos hallazgos añadieron relevancia clínica al ácido bempedoico para aquellos pacientes con alto riesgo metabólico que necesitan una reducción adicional del colesterol LDL.
Es conocido que la obesidad y la hipercolesterolemia son factores de riesgo de ECV.
La obesidad se asocia a menudo con un patrón de dislipidemia aterogénica, caracterizada por triglicéridos elevados, reducción de HDL-C y aumento de partículas LDL pequeñas y densas.
Un aumento de LDL-C es un factor de riesgo de ECV, independientemente de los riesgos asociados con la obesidad.
Dado que el aumento de adiposidad y LDL-C representan factores de riesgo de ECV modificables, los objetivos del tratamiento entre las personas con obesidad con alto riesgo de ECV e hipercolesterolemia incluyen la reducción tanto de la grasa corporal como de LDL-C.
Este análisis de los participantes inscritos en CLEAR Outcomes con obesidad proporcionó evidencia de la reducción del riesgo de ECV con ácido bempedoico en personas con IMC ≥30 kg/m 2 .
A pesar de lo consignado, los autores admitieron que este análisis tuvo varias limitaciones.
Así, aunque preespecificado, fue un análisis secundario de una subpoblación en un ensayo aleatorizado más grande.
Dichos análisis pueden dar como resultado resultados falsos positivos debido a la prueba de múltiples subgrupos y pueden representar el juego del azar.
Además, este análisis no fue diseñado para comparar los efectos del tratamiento entre las personas que viven con obesidad y las que viven sin ella.
Entre los subgrupos de IMC preespecificados más bajos, MACE-4 en estas categorías de IMC se produjo de la siguiente manera:
IMC <25 kg/m2 , ácido bempedoico 10,9% frente a placebo 10,7% (HR, 0,99 [IC del 95%, 0,76-1,29]); IMC
de 25 a <30 kg/m2 , ácido bempedoico 12,2% frente a placebo 12,5% (HR, 0,96 [IC del 95%, 0,83-1,12]).
Aunque las estimaciones puntuales de los HR fueron más cercanas a 1 en los subgrupos de IMC más bajos, los IC fueron amplios (debido a un menor número de pacientes y menores tasas de eventos).
El valor P para la interacción fue mayor que el nivel nominal de 0,05 sin ajustar por multiplicidad, por lo que no fue posible concluir que el efecto del tratamiento fuera diferente en función de este estudio.
Aunque este análisis se centró en personas que viven con obesidad, los análisis de subgrupos adicionales podrían incluir la interrelación de la inflamación, los resultados cardiovasculares y otros subgrupos, como aquellos con y sin diabetes, así como aquellos con variaciones iniciales en la presión arterial, los niveles de triglicéridos, la función renal y la grasa hepática.
Además, el 92% de los participantes evaluados en este análisis fueron blancos, lo que potencialmente limitó la generalización entre otras razas.
Finalmente, este estudio inscribió solo a participantes intolerantes a las estatinas o capaces de tolerar solo estatinas en dosis muy bajas, lo que limitó la generalización de los hallazgos para pacientes que recibieron las dosis recomendadas por las guías.
Como conclusiones, en personas obesas incluidas en el ensayo CLEAR Outcomes, el ácido bempedoico redujo el riesgo cardiovascular, el colesterol LDL y la PCR-us, con un perfil de seguridad consistente con informes anteriores.
Por lo tanto, además de reducir el exceso de adiposidad, el ácido bempedoico puede ser una opción clínicamente relevante para mejorar los resultados de la ECV en personas intolerantes a las estatinas y obesas que tienen un nivel elevado de colesterol LDL y un alto riesgo cardiovascular.
* Bays HE, Bloedon L, Brennan D, Lei L, Lincoff AM, Nicholls SJ, Plutzky J, Powell HA, Nissen SE. Bempedoic Acid for Prevention of Cardiovascular Events in People With Obesity: A CLEAR Outcomes Subset Analysis. J Am Heart Assoc. 2025 Feb 18;14(4):e037898. doi: 10.1161/JAHA.124.037898. Epub 2025 Feb 8. PMID: 39921511.
