Actividad simpática y respuesta al estrés fisiológico en el síndrome de Takotsubo
Investigadores suecos publicaron en la edición de abril de 2025 del Clinical Autonomic Research los resultados de un ensayo controlado y aleatorizado que analizó la actividad simpática y los efectos del estrés en pacientes afectados de síndrome de Takotsubo*.
Este será el tema del que se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciéndose en materia, los autores señalaron que el síndrome de Takotsubo (STT) es una afección caracterizada por insuficiencia cardíaca aguda reversible y una presentación clínica similar a la de un infarto de miocardio.
Cabe destacar que la angiografía coronaria no revela estenosis que correspondan a la disfunción ventricular izquierda regional.
Una pequeña proporción de pacientes con síndrome coronario agudo son finalmente diagnosticados con STT, predominantemente mujeres posmenopáusicas.
A pesar de su reversibilidad, el pronóstico del STT no es mejor que el del infarto de miocardio, y hasta la fecha no se han publicado estudios sobre su tratamiento.
Los mecanismos fisiopatológicos del TTS siguen siendo esquivos.
Dada su asociación con el estrés mental y físico, se ha propuesto la activación simpática central como un mediador clave.
El estrés activa el sistema nervioso simpático, que regula la frecuencia cardíaca y la contractilidad a través de catecolaminas liberadas por las glándulas suprarrenales y los nervios simpáticos cardíacos.
Se cree que un aumento de catecolaminas induce TTS a través de mecanismos como la toxicidad directa de las catecolaminas, la señalización inotrópica negativa, la vasoconstricción coronaria, el edema miocárdico, el metabolismo miocárdico alterado, la inflamación y la isquemia relativa debido al aumento de la carga de trabajo cardíaca.
En apoyo de la teoría simpática, los estudios han informado de niveles elevados de catecolaminas plasmáticas, en particular epinefrina, en la fase aguda del TTS, así como de niveles aumentados de norepinefrina (NE) en el seno coronario de estos pacientes.
Sin embargo, se han reportado resultados contradictorios, y también se ha argumentado que los niveles elevados de catecolaminas podrían ser una consecuencia más que la causa de la insuficiencia cardíaca aguda en el TTS.
Los resultados de las mediciones directas de la actividad nerviosa simpática muscular (MSNA por sus siglas en inglés de muscle sympathetic nerve activity -actividad del nervio simpático muscular-) en pacientes con TTS usando microneurografía son inconsistentes, aunque los estudios de gammagrafía con yodo 123-metayodobencilguanidina ( 123 I-mIBG) muestran consistentemente una captación disminuida del miocardio de 123I-mIBG y una mayor tasa de lavado (WR por sus siglas en inglés de washout rate, -tasa de lavado-), lo que indica una mayor activación simpática cardíaca específica en el TTS.
En este contexto, los autores suecos propusieron determinar si la actividad y la reactividad simpáticas se potenciaban en la fase de recuperación temprana del STT.
Dado que a los pacientes con STT se les prescriben frecuentemente betabloqueantes (β-bloqueantes), también se propusieron evaluar el efecto del bloqueo selectivo del receptor β1 sobre la reactividad simpática en los afectados.
Reiterando lo dicho, la hipótesis predominante postula que el síndrome de Takotsubo (STT) se debe a una activación simpática masiva, pero la evidencia que lo respalda es inconsistente.
Los objetivos del presente estudio fueron entonces determinar si la actividad y la reactividad simpáticas aumentan en la fase de recuperación del STT y evaluar el efecto del bloqueo selectivo del receptor β1 sobre la reactividad simpática.
Se realizó un estudio de casos y controles que incluyó a 18 pacientes con STT y 13 controles emparejados por edad y sexo.
La actividad simpática muscular se midió mediante microneurografía del nervio peroneo en reposo y durante la prueba de frío.
En el grupo con STT, los registros se repitieron tras la aleatorización a metoprolol intravenoso o placebo.
En 10 pacientes con STT, se evaluó la actividad simpática cardíaca mediante gammagrafía con yodo 123-metayodobencilguanidina.
Se recogieron muestras de sangre durante la hospitalización.
Se realizó una microneurografía una mediana de 27,5 días después del ingreso del paciente.
No se observaron diferencias significativas en la incidencia, frecuencia, altura o área de los brotes entre los pacientes con STT y los controles en reposo, durante el estrés o tras la administración de metoprolol intravenoso.
Se realizó una gammagrafía con yodo 123-metayodobencilguanidina una mediana de 12,5 días después del ingreso, que reveló una disminución de los cocientes corazón-mediastino tempranos (1,54 ± 0,13) y tardíos (1,40 ± 0,13), y un aumento de la tasa de lavado del 41,8 ± 12,1 %.
Los metabolitos de catecolaminas fueron comparables entre los grupos de estudio.
Sometiendo a discusión sus hallazgos los autores del estudio afirmaron que no se observaron diferencias en el MSNA en reposo ni durante el estrés fisiológico entre pacientes femeninas en la fase de recuperación temprana del STT y controles emparejados por edad y sexo, ni efecto del bloqueo selectivo del receptor β1 en la respuesta del MSNA al estrés en pacientes con STT.
Por el contrario, la gammagrafía con 123 I-mIBG mostró una disminución de la razón H/M (heart-to-mediastinum ratio, -relación corazón-mediastino) y un aumento de la WR en todos los pacientes con STT, aunque los metabolitos de catecolaminas durante la hospitalización no se elevaron significativamente.
En este estudio, el nivel basal de MSNA en pacientes con TTS y controles fue comparable a los valores normales de mujeres en el mismo rango de edad.
Vaccaro et al. midieron MSNA en reposo en 13 pacientes mujeres con TTS dentro de las 72 h del inicio de los síntomas, con una cohorte de igual tamaño y emparejada de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica descompensada aguda como controles.
Aunque MSNA está comúnmente elevado en la insuficiencia cardíaca, la incidencia de estallido de catecolaminas fue incluso mayor en su cohorte de TTS, y mayor que en los pacientes suecos con TTS en la fase de recuperación.
Considerando la naturaleza reversible del TTS, el momento de la evaluación de MSNA podría explicar la discrepancia entre este estudio y el de Vaccaro et al.
Sverrisdóttir et al. encontraron niveles comparables de MSNA en reposo en 12 pacientes mujeres con TTS y controles sanos emparejados.
Sin embargo, la incidencia de elevaciones abruptas de catecolaminas fue significativamente menor en el subgrupo de pacientes con TTS en la fase de recuperación ( n = 7) que en los controles, lo que se especula que es una consecuencia de la inhibición simpática generalizada refleja después de la liberación excesiva de catecolaminas responsable del desarrollo de TTS.
Dado que la incidencia de liberación de catecolaminas en los controles fue comparable entre este estudio y el de Sverrisdóttir, la discrepancia en la incidencia de estas ráfagas entre los pacientes suecos y sus pacientes con STT en la fase de recuperación no puede explicarse completamente por los diferentes tamaños de muestra o el momento de la medición.
La respuesta de MSNA al estrés en STT se ha evaluado previamente en un pequeño estudio que comparó a seis pacientes con antecedentes de STT con controles emparejados.
En línea con estos resultados, estos autores no encontraron diferencias en MSNA entre los grupos en reposo o en respuesta al estrés.
De acuerdo con los datos suecos , estudios previos de gammagrafía con 123 I-mIBG respaldan el aumento de la actividad simpática cardíaca en el STT.
Christensen et al. compararon la gammagrafía con 123 I-mIBG en pacientes con STT con controles que tenían otros diagnósticos, como miocarditis e infarto abortado.
Estos autores encontraron que los pacientes con STT tenían una H/M tardía más baja y una WR más alta que los controles en la fase subaguda, pero no encontraron diferencias entre los grupos en el seguimiento después de 4 meses, lo que indica una normalización gradual de la actividad simpática cardíaca junto con la restauración de la función cardíaca.
Burgdorf et al. demostraron que la captación de 123 I-mIBG se redujo regionalmente en los segmentos ventriculares apicales acinéticos de los pacientes con STT en la fase subaguda, a pesar de una perfusión normal o solo levemente alterada.
Otros han mostrado una captación reducida de 123 I-mIBG y un metabolismo de glucosa deteriorado en los segmentos ventriculares izquierdos hipocinéticos, pero bien perfundidos, de pacientes con STT, con una mejoría progresiva a los 6 meses de seguimiento.
En un estudio de Sestini et al., la captación regional de 123 I-mIBG se deterioró en congruencia con la contractilidad y la perfusión del ventrículo izquierdo en la fase aguda del STT.
A pesar de la normalización de la contractilidad y la perfusión en el primer mes, los defectos residuales de la captación apical de 123 I-mIBG estaban presentes en la mitad de los pacientes después de 2 años.
La relación entre la actividad simpática y la función cardíaca se exploró en un estudio que incluyó a 90 pacientes con STT divididos según la recuperación ventricular izquierda en un grupo pronto (< 1 mes) y uno tardío (> 1 mes).
El grupo tardío se caracterizó por una actividad simpática más mejorada con niveles más altos de catecolaminas, WR más alto y H/M tardío más bajo, así como tasas más altas de complicaciones intrahospitalarias.
Hasta donde se sabe, este estudio fue el primero en evaluar tanto la MSNA como la actividad simpática cardíaca en la misma cohorte de STT.
Otros estudios han demostrado previamente que la MSNA presenta una correlación negativa débil con los índices H/M y una correlación positiva fuerte con la WR en pacientes con infarto de miocardio, así como en pacientes con disfunción ventricular izquierda e intolerancia al ejercicio, en consonancia con los hallazgos aquí mostrados de correlaciones entre la frecuencia de ráfagas de catecolaminas y los índices H/M también en el Takotsubo.
En relación a los posibles mecanismos e implicancias, los autores señalaron que
en condiciones fisiológicas normales, las catecolaminas ejercen efectos tanto inotrópicos como cronotrópicos al unirse a los β-adrenorreceptores cardíacos (βAR).
Estos receptores tienen mayor afinidad por la epinefrina que por la NE.
La activación simpática central desencadenada por el estrés aumenta la secreción suprarrenal de catecolaminas a la circulación, principalmente epinefrina,.
Se ha demostrado que dosis altas de epinefrina circulante inducen un cambio de las vías estimuladoras acopladas a la proteína G del β 2 AR (β 2 AR-Gs) a las vías inhibidoras (β 2 AR-Gi), lo que resulta en una depresión cardíaca similar a la del síndrome de Takotsubo en ratas.
Se propuso un gradiente basal a apical de la densidad del βAR como explicación de por qué los segmentos apicales son particularmente vulnerables a los picos de catecolaminas.
El aturdimiento miocárdico en el STT supuestamente se agrava por el aumento de la carga de trabajo cardíaca inducido por catecolaminas, la inflamación, la disfunción microvascular coronaria y el metabolismo alterado.
La estimulación simpática central también causa una liberación local de NE de los nervios simpáticos cardíacos.
Con una activación simpática cardíaca intensa o prolongada, la concentración de NE en la hendidura sináptica aumenta debido a una saturación del transportador de monoamina de recaptación de NE, así como por una mayor estimulación βAR presináptica por las catecolaminas circulantes.
Juntos, estos efectos conducen a un agotamiento gradual del almacenamiento presináptico de NE, que puede representarse mediante gammagrafía con 123 I-mIBG.
Mientras que la relación H/M temprana refleja la captación de NE tanto pre como postsináptica, la relación H/M tardía refleja principalmente la captación presináptica.
Simplificando un poco, la combinación de una relación H/M tardía reducida y un aumento de la WR se ha interpretado habitualmente como un aumento de la actividad simpática cardíaca, aunque un deterioro funcional de la integridad del nervio simpático cardíaco o una denervación cardíaca estructural con una menor densidad neuronal simpática podrían presentar el mismo patrón.
Debido al gradiente apical-basal de la inervación simpática cardíaca, se especula que la hipercinesia basal y la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, comúnmente evidentes en el síndrome de Takotsubo (STT), son inducidas por la NE.
Aunque la mayoría de las personas experimentan eventos estresantes en la vida, solo muy pocas desarrollan STT que afecta predominantemente a mujeres posmenopáusicas.
En un estudio en ratas hembras ovariectomizadas, se demostró que el reemplazo de estrógenos atenúa el desarrollo de respuestas cardíacas similares a Takotsubo inducidas por estrés.
La privación de estrógenos después de la menopausia podría hacer que las mujeres sean propensas a desarrollar TTS a través de varios mecanismos, como el aumento del impulso simpático, las respuestas cardiovasculares alteradas al estrés y/o la disfunción endotelial.
A pesar de un patrón consistente con el aumento de la actividad simpática cardíaca indicada por la gammagrafía con 123 I-mIBG, no encontraron alteraciones en MSNA ni una elevación excesiva de los metabolitos de catecolaminas en la cohorte femenina de STT, en comparación con los controles.
Estos resultados podrían ser consistentes con una mayor activación del nervio simpático selectivamente al corazón.
Sin embargo, tanto la congruencia demostrada entre la MSNA y el flujo simpático cardíaco, como el hecho de que el STT también pueda afectar a pacientes con trasplante cardíaco funcionalmente desnervado, contradicen esta afirmación.
En conjunto, estos resultados indican una respuesta cardíaca patológica en el STT, que provoca una mayor sensibilidad a la activación simpática que no necesariamente debe ser excesiva.
A pesar de la naturaleza reversible del STT, la mortalidad a largo plazo se alinea con la del infarto de miocardio, y la recurrencia no es infrecuente.
Sin embargo, actualmente no existen opciones de tratamiento basadas en evidencia para el síndrome.
A los pacientes con STT se les prescribe comúnmente el tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca, como los β-bloqueantes cardioselectivos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, aunque el efecto o el daño potencial de estos agentes no se ha evaluado en ningún ensayo.
En el estudio sueco, el bloqueo selectivo del receptor β1 se administró de forma segura, pero no tuvo efecto sobre el MSNA en pacientes con STT.
Este resultado podría no ser sorprendente, ya que se ha propuesto que las vías estimulantes del β 2 AR, en lugar de las vías del β 1 AR, estén involucradas en la patogénesis del STT.
Curiosamente, Marfella et al. demostraron que la terapia con ácido α-lipoico (ALA), que restaura las alteraciones simpaticovagales en la miocardiopatía diabética, mejoró el tamaño del defecto de 123 I-mIBG en pacientes con STT a 1 año de seguimiento.
Abordar la desregulación simpática cardíaca en el STT parece ser una opción de tratamiento atractiva, aunque el valor pronóstico de la terapia con ALA aún está por demostrar.
Los autores remarcaron fortalezas y limitaciones de su estudio.
Hasta donde se sabe, este es el estudio prospectivo más amplio hasta la fecha que mide la actividad simpática en pacientes con síndrome de Takotsubo mediante microneurografía.
En esta cohorte exclusivamente femenina, con un grupo control comparable por edad y sexo, se realizó microneurografía antes y durante la provocación de estrés en la fase de recuperación temprana a todos los pacientes.
Además, se evaluó la actividad simpática cardíaca mediante gammagrafía con 123 I-mIBG antes de la microneurografía, y se analizaron los metabolitos de catecolaminas de la fase aguda.
Sin embargo, reconocieron varias limitaciones.
En primer lugar, la microneurografía se realizó en la fase de recuperación de todos los pacientes con STT.
Si bien no se encontró asociación entre el MSNA y el tiempo transcurrido desde el ingreso hospitalario, no se puede descartar una alteración en el nivel o la reactividad del MSNA en la fase aguda del síndrome.
En segundo lugar, en este estudio, el estrés se indujo únicamente mediante la prueba de presión en frío, y el estrés mental podría haber inducido una respuesta diferente del MSNA.
Por último, el pequeño tamaño del estudio aumenta el riesgo de errores de tipo II.
Como conclusiones, los niveles de metabolitos de catecolaminas durante la fase aguda del síndrome de Takotsubo, así como los niveles de MSNA en reposo y durante el estrés fisiológico en la fase de recuperación del síndrome, no difieren significativamente de los observados en controles emparejados.
Estos hallazgos desafían la teoría predominante de que el síndrome se debe a una activación simpática generalizada masiva.
Junto con los hallazgos gammagráficos de disminución de la captación miocárdica de 123 I-mIBG y aumento de la resistencia a la radiación (WR), estos resultados de los investigadores suecos implican que una respuesta adrenérgica cardíaca patológica y la vulnerabilidad a la activación simpática podrían ser cruciales para el desarrollo del síndrome.
Palabras clave: Síndrome de Takotsubo, Microneurografía, Actividad simpática muscular, Gammagrafía con yodo 123-metayodobencilguanidina, Actividad simpática cardíaca
* Ekenbäck C, Persson J, Tornvall P, Forsberg L, Spaak J. Sympathetic nerve activity and response to physiological stress in Takotsubo syndrome. Clin Auton Res. 2025 Apr;35(2):205-214. doi: 10.1007/s10286-024-01082-9. Epub 2024 Nov 15. PMID: 39546154; PMCID: PMC12000160.
