Aegyptin inhibe la activación de la coagulación inducida por colágeno in vitro y el tromboembolismo in vivo
En algunos de nuestros países latinoamericanos, ayer, 3 de diciembre, se conmemoró el Día del Medico y de la Medicina Latinoamericana en recuerdo del nacimiento del Dr Carlos Juan Finlay el 3 de diciembre de 1833, en Camagüey, Cuba.
En 1881, Finlay descubrió el mecanismo de transmisión de la fiebre amarilla a través de la hembra fecundada del mosquito Aedes aegypti, lo que significó un importante y decisivo factor en la lucha para el control de plagas como el paludismo, el dengue, la fiebre amarilla, etc en las cuáles el mosquito se halla involucrado.
La NOTICIA DEL DÍA se une al Homenaje comentando una publicación de autores brasileños que se desempeñan en el Institute of Medical Biochemistry, Federal University of Rio de Janeiro, RJ, Brazil, del 28 de junio de 2013 en el Biochemycal and Biophysical Research Communications que afirmó que Aegyptin inhibe la activación de la coagulación inducida por colágeno in vitro y el tromboembolismo in vivo.
Para introducirse en el desarrollo de su idea, los autores señalan que el daño al endotelio vascular a menudo resulta en la exposición del colágeno a la sangre, que juega un papel importante en las etapas iniciales de la formación del tapón hemostático tras una lesión vascular.
La interacción de las plaquetas circulantes con el colágeno es un proceso de múltiples etapas que involucra varios receptores que inician la activación celular y la agregación plaquetaria.
El colágeno puede interactuar directamente con cualquiera de los receptores de glicoproteínas en la superficie de las plaquetas, incluida la integrina α2β1 y la glicoproteína VI (GPVI), o indirectamente mediante la unión del factor von Willebrand (vWF) a la superficie de las plaquetas a través del complejo de glicoproteína Ib/V/IX.
Además de su papel bien establecido en la hemostasia primaria, es decir, la adhesión y agregación plaquetaria, recientemente se demostró que el colágeno inicia la coagulación sanguínea a través de la vía intrínseca.
In vitro , el colágeno interactúa con el factor XII, permitiendo su activación y dando lugar a la posterior generación de trombina.
Por lo tanto, se ha propuesto que existe un doble papel del colágeno en la formación de trombos.
Los inhibidores plaquetarios, como la aspirina y los antagonistas de los receptores de ADP, o los anticoagulantes como la heparina, el pentasacárido y los antagonistas de la vitamina K son la base actual del tratamiento y la prevención de la trombosis.
Aunque, según se informa, estos medicamentos mejoran la supervivencia en pacientes con trastornos isquémicos, también tienen limitaciones y efectos secundarios como sangrado excesivo.
Por lo tanto, la identificación de nuevos fármacos capaces de prevenir la formación de trombos sin aumentar el riesgo de hemorragia ha sido el foco de investigaciones experimentales y clínicas.
En este contexto, se ha propuesto que apuntar a la vía intrínseca de la coagulación sería ventajoso para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
Las glándulas salivales de los insectos chupadores de sangre son una rica fuente de moléculas bioactivas que contrarrestan la hemostasia.
Estas moléculas se han considerado herramientas importantes para el estudio del proceso hemostático y han proporcionado una valiosa fuente de prototipos químicos para desarrollar compuestos antitrombóticos.
La aegyptina es una proteína de la glándula salival del mosquito de 30 kDa que se une al colágeno (KD ≈ 6,0 nM) e inhibe la agregación plaquetaria.
La aegyptina atenúa la adhesión de las plaquetas al colágeno soluble o fibrilar e inhibe la interacción del vWF con el colágeno en condiciones estáticas y de alto cizallamiento.
La resonancia de plasmón superficial (tecnología de detección óptica y sin etiquetas para la supervisión en tiempo real de las interacciones de unión entre dos o más moléculas) identificó una interacción de alta afinidad entre RGQOGVMGF (donde O es hidroxiprolina), un péptido correspondiente al sitio de unión del colágeno para vWF (factor de Von Willebrand), y aegyptin.
Aegyptin también reconoce los péptidos (GPO)(10) y GFOGER con baja afinidad (rango micromolar), que representan los sitios de unión de la glicoproteína VI y la integrina alfa2beta1 en el colágeno, respectivamente.
En el presente estudio, se evaluaron los efectos de la aegyptina sobre la coagulación sanguínea inducida por colágeno y se probó su efecto en diferentes modelos de trombosis inducida.
Estos resultados mostraron que la aegyptina inhibe la aceleración de la coagulación del plasma humano mediada por colágeno, lo que puede contribuir a su actividad antitrombótica eficaz in vivo .
Los datos observados respaldan un mecanismo de acción dual en el que la aegyptina se dirige tanto a las actividades proagregativas como a las procoagulantes del colágeno.
Esta molécula podría considerarse una herramienta importante para analizar la función hemostática del colágeno in vivo , así como un agente potencial para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares humanas.
La aegyptina es una proteína de las glándulas salivales del mosquito y un potente inhibidor de la agregación plaquetaria .
Aegyptin se une al sitio de unión del factor von Willebrand en el colágeno y previene su interacción con las plaquetas.
Debido a que el colágeno también induce la coagulación del plasma mediante la activación del factor XII, se evaluaron los efectos de la aegyptina sobre la activación de la coagulación inducida por el colágeno y cómo interfiere con la trombosis en tres modelos in vivo diferentes.
Los resultados obtenidos demostraron que la aegyptina suprimió la formación de coágulos inducida por colágeno y la generación de trombina en plasma libre de plaquetas.
Aegyptin no tiene actividad antitrombótica en el modelo de derivación arteriovenosa (independiente del colágeno), pero previene la formación de trombos mediada por colágeno inducida por láser en ratas.
Además, la aegyptina protege a los ratones del tromboembolismo inducido por colágeno y epinefrina.
Por tanto, la aegyptina tiene un doble mecanismo antitrombótico: inhibición de la interacción plaquetas-colágeno y actividad procoagulante del colágeno.
Ésta es la primera descripción de una proteína de unión a colágeno que también inhibe la actividad coagulante mediada por colágeno.
La aegyptina es una proteína derivada de mosquitos que se ha caracterizado como un ligando de alta afinidad por el colágeno, por lo que actúa como un potente inhibidor de la activación y agregación plaquetarias.
Aegyptin interactúa con alta afinidad con una secuencia peptídica basada en el dominio de unión del vWF en el colágeno.
También interactúa con baja afinidad (rango micromolar) con péptidos correspondientes a los sitios de unión de la glicoproteína VI y la integrina alfa2beta1 en el colágeno.
Como resultado, la aegitina puede bloquear la adhesión plaquetaria a altas velocidades de corte in vitro.
La reciente observación de que las fibras de colágeno aceleran la coagulación del plasma y mejoran la generación de trombina llevó a evaluar si la aegyptina podría bloquear esta capacidad, lo que podría contribuir a su efecto antitrombótico in vivo .
Estos datos demuestran claramente que la aegyptina contrarresta la aceleración de la coagulación plasmática inducida por el colágeno.
Este efecto se ha observado en condiciones experimentales que emplean plasma rico en plaquetas o plasma pobre en plaquetas suplementado con fosfolípidos procoagulantes.
Se concluye que el efecto de la aegyptina sobre la coagulación plasmática es completamente independiente de su efecto sobre las plaquetas.
Varios estudios que emplean modelos de trombosis in vivo en ratones han demostrado un papel crítico del factor XII de coagulación en la formación de trombos.
Sorprendentemente, la deficiencia de factor XII confiere protección contra modelos de trombosis inducida basados en colágeno.
La deficiencia de factor XII o factor XI también anula la aceleración de la coagulación plasmática inducida por colágeno in vitro.
En conjunto, se propone que el colágeno inicia la vía intrínseca de la coagulación in vivo, contribuyendo así a la generación de trombina y al depósito de fibrina durante la formación del trombo.
De acuerdo con estos estudios, la aegyptina fue eficaz para inhibir la formación de trombos in vivo en dos modelos distintos:
1) trombosis de la arteria carótida inducida fotoquímicamente en ratas y
2) tromboembolismo pulmonar debido a la administración intravenosa de colágeno y epinefrina en ratones.
Sin embargo, la aegyptina fue ineficaz para prevenir la formación de trombos en un modelo de derivación arteriovenosa, que no se basa en la exposición al colágeno.
La hipótesis de los autores es que la aegyptina inhibe la trombosis no solo bloqueando las respuestas plaquetarias inducidas por el colágeno sino también previniendo el inicio de la vía intrínseca de la coagulación sanguínea inducida por el colágeno.
La trombosis, la causa más común de muerte en el mundo desarrollado, es un resultado frecuente de la aterosclerosis.
La rotura de las placas ateroscleróticas promueve la exposición de las fibras de colágeno subendoteliales, que desempeñan un papel importante en el depósito de plaquetas.
Kuijpers y sus colegas han desarrollado un nuevo modelo animal que sugiere firmemente que la exposición al colágeno en las placas ateroscleróticas rotas es esencial para el depósito de fibrina.
Por lo tanto, los agentes que podrían atacar simultáneamente las funciones proagregadoras y procoagulantes del colágeno podrían ser tratamientos potenciales para la trombosis asociada a la aterosclerosis.
En conclusión, los autores demostraron que la aegyptina es la primera proteína fijadora de colágeno que contrarresta su capacidad para acelerar la coagulación plasmática.
Además, la aegyptina es un agente antitrombótico eficaz en modelos basados en la función hemostática inducida por colágeno.
En conjunto, estos datos indican que la aegyptina es una molécula adecuada para estudios in vivo destinados a dilucidar el papel hemostático del colágeno en condiciones tanto fisiológicas como patológicas.
* Mizurini DM, Francischetti IM, Monteiro RQ. Aegyptin inhibits collagen-induced coagulation activation in vitro and thromboembolism in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Jun 28;436(2):235-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.05.082. Epub 2013 May 30. PMID: 23726920.
