Agonista dual de los receptores GIP y GLP-1 en el tratamiento de la diabetes tipo II
El Dr. Santiago Bruzone, destacado diabetólogo argentino sugirió a este Editor la lectura de un ensayo clínico en fase 2 aleatorizado y controlado acerca de la eficacia y seguridad del LY3298176, un novedoso agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, en pacientes con diabetes tipo 2. El mismo fue publicado en noviembre de 2018 en el Lancet perteneciendo la autoría a un grupo de investigadores de Alemania, Austria y EEUU, siendo patrocinado por Eli Lilly and Company*.
Los autores prologan el texto señalando que el péptido 1 (GLP-1) similar al glucagón nativo se libera a la circulación de las células L enteroendocrinas intestinales en respuesta a la glucosa y otros nutrientes subrayando que potencia la liberación de insulina de las células β en una manera dependiente de la glucosa.
En concentraciones farmacológicas, el GLP-1 retrasa el vaciado gástrico, reduce el apetito y, por lo tanto, disminuye la ingesta de alimentos.
Estos efectos contribuyen a mejorar la homeostasis de la glucosa y reducen el peso corporal.
El tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 con agonistas del receptor GLP-1 es ampliamente recomendado porque las incretinas abordan los problemas patofisiológicos clave de la diabetes tipo 2 y alteran positivamente el curso de las complicaciones macrovasculares y microvasculares crónicas con uso a largo plazo.
En estos beneficios, algunos pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1 no logran sus objetivos glucémicos y de peso corporal individualizados con las incretinas aprobadas actualmente, lo que hace que la optimización continua de estos agentes sea un objetivo clínicamente importante.
Una forma de aumentar los efectos metabólicos de los agonistas del receptor de GLP-1 es combinarlos con acciones complementarias o sinérgicas de otras hormonas enteropancreáticas, como el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP por sus siglas en inglés).
El GIP se secreta a partir de células K enteroendocrinas y, al igual que el GLP-1, es un potente estimulador de la secreción de insulina dependiente de la glucosa.
Sin embargo, los efectos insulinotrópicos del GIP están severamente afectados, lo que explica la ausencia de efecto relevante del GIP sobre la secreción de insulina o las concentraciones de glucosa en estos pacientes, como se observa en los estudios de infusión aguda.
Se cree que la hiperglucemia es responsable de esta escasez de eficacia insulinotrópica.
La evidencia sugiere que los efectos insulinotrópicos podrían restaurarse parcialmente después de varias semanas de control glucémico casi normal.
Sin embargo, el tratamiento crónico con agonistas selectivos del receptor GIP solo no se ha probado en humanos. También podría haber otras acciones relacionadas con la GIP, más allá de su función como incretina, que podrían mejorar la eficacia terapéutica en combinación con los agonistas del receptor GLP-1.
El receptor GIP está altamente expresado en el tejido adiposo, y la infusión aguda de GIP en condiciones de alta insulina e hiperglucemia moderada aumenta la captación de glucosa en el tejido adiposo, el flujo sanguíneo y la hidrólisis de triglicéridos en humanos.
Aunque los mecanismos aún no se conocen los estudios en roedores y humanos muestran que el GIP desempeña un papel en la regulación de la lipólisis y la lipogénesis en el tejido adiposo, lo que podría contribuir a mejorar la homeostasis de los lípidos y el metabolismo energético de todo el cuerpo.
Por lo tanto, el GIP podría aumentar la flexibilidad metabólica permitiendo un aumento de la utilización de grasa en el estado de ayuno y reducción de la disponibilidad de grasa en el estado postprandial.
Además, los receptores GIP en el cerebro de animales, pueden, cuando se estimulan en circunstancias específicas, reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal. Estudios similares en humanos aún no se han hecho.
El tratamiento combinado con GLP-1 y agonistas de los receptores GIP podría resultar en efectos aditivos sobre la glucosa y la regulación del peso corporal. En los modelos de obesidad y diabetes tipo 2 en roedores, el tratamiento con un agonista dual mejora las respuestas de insulina y el control glucémico en comparación con un agonista del receptor GLP-1 solo.
Los roedores tratados crónicamente con un agonista dual tuvieron una mayor pérdida de peso que con un receptor GLP-1 agonista solo, no solo reduciendo el apetito sino también aumentando el gasto de energía.
En humanos, un estudio de prueba de concepto de 6 semanas con un GIP doble pegilado y un agonista del receptor de GLP-1 mostró una reducción clínicamente relevante de glucosa y peso corporal, con un bajo incidencia de efectos secundarios gastrointestinales, lo que indica que la ventana terapéutica podría ser más amplia que la de un agonista selectivo del receptor de GLP-1.
LY3298176 es un péptido sintético de 39 aminoácidos con actividad agonista en los receptores GIP y GLP-1.
Su estructura se basa principalmente en la secuencia de aminoácidos GIP e incluye un resto diácido graso C20 que prolonga la duración de la acción, lo que permite la administración subcutánea una vez a la semana.
Los datos preclínicos mostraron que LY3298176 tiene una mayor afinidad con el GIP en relación con el GLP-1 receptores expresados en las células.
Este estudio de fase 2 tuvo como objetivo explorar la relación dosis-respuesta de LY3298176 (1, 5, 10 y 15 mg) en pacientes con diabetes tipo 2 y recopilar datos iniciales de eficacia y seguridad en comparación con placebo y dulaglutida 1 · 5 mg.
En este estudio doble ciego, aleatorizado en fase 2, los pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados aleatoriamente (1: 1: 1: 1: 1: 1) para recibir LY3298176 subcutáneo una vez a la semana (1 mg, 5 mg, 10 mg , o 15 mg), dulaglutida (1 · 5 mg) o placebo durante 26 semanas.
La asignación se estratificó mediante hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), uso de metformina e índice de masa corporal (IMC).
Los participantes elegibles (de 18 a 75 años de edad) tuvieron diabetes tipo 2 durante al menos 6 meses (HbA1c 7.0 – 10.5%, inclusive), que no se controló adecuadamente con dieta y ejercicio solos o con tratamiento estable con metformina, y un IMC de 23-50 kg / m2.
El resultado primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio hasta las 26 semanas en la población modificada por intención de tratar (mITT) (todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tuvieron al menos una medición posterior a la línea base de cualquier resultado).
Los puntos finales secundarios, medidos en el mITT en el conjunto de datos de tratamiento, fueron cambios en HbA1c desde el inicio hasta las 12 semanas; cambio en el peso corporal medio, glucosa plasmática en ayunas, circunferencia de la cintura, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos, y proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c (≤6.5% y <7.0%) desde el inicio hasta las semanas 12 y 26; y la proporción de pacientes con al menos un 5% y un 10% de pérdida de peso corporal desde el inicio hasta las 26 semanas. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT03131687.
Se evaluó la elegibilidad de 555 participantes, de los cuales 318 se asignaron al azar a uno de los seis grupos de tratamiento. Debido a que dos participantes no recibieron tratamiento, las poblaciones modificadas de intención de tratar y seguridad incluyeron 316 participantes. 258 (81.7%) participantes completaron 26 semanas de tratamiento y 283 (89.6%) completaron el estudio.
Al inicio del estudio, la edad media fue de 57 años (SD 9), el IMC fue de 32 · 6 kg / m2 (5 · 9), la duración del diagnóstico de diabetes fue de 9 años (6), la HbA1c fue de 8 · 1% (1 · 0)
El 53% de los pacientes eran hombres y el 47% mujeres.
A las 26 semanas, el efecto de LY3298176 sobre el cambio en la HbA1c dependía de la dosis y no se estabilizó. Los cambios promedio desde el inicio en HbA1c con LY3298176 fueron -1.06% para 1 mg, -1.73% para 5 mg, -1.89% para 10 mg y -1.94% para 15 mg, en comparación con -0.06% para placebo (diferencias de medias posteriores [conjunto creíble del 80%] versus placebo: -1.00% [-1.22 a -0.79] para 1 mg, -1.67% [-1.88 a – 1.46] para 5 mg, -1.83% [-2.04 a -1.61] para 10 mg, y -1.89% [-2.1 a -1.67] para 15 mg).
En comparación con dulaglutida (-1.21%), las diferencias medias posteriores (conjunto creíble del 80%) para el cambio en HbA1c desde el inicio hasta las 26 semanas con LY3298176 dosis fueron 0.15% (-0.08 a 0.38) para 1 mg, -0.52% (-0.72 a -0.31) para 5 mg, -0.67% (-0.89 a -0.46) para 10 mg, y -0.73% (- 0.95 a -0.52) para 15 mg.
A las 26 semanas, 33-90% de los pacientes tratados con LY3298176 alcanzaron el objetivo de HbA1c de menos de 7.0% (vs 52% con dulaglutida, 12% con placebo) y 15-82% alcanzaron el objetivo de HbA1c de al menos 6.5% (vs 39% con dulaglutida, 2% con placebo).
Los cambios en la glucosa plasmática en ayunas variaron de -0.4 mmol / L a -3.4 mmol / L para LY3298176 (vs 0.9 mmol / L para placebo, -1.2 mmol / L para dulaglutida).
Los cambios en el peso corporal medio oscilaron entre -0.9 kg y -11.3 kg para LY3298176 (vs -0.4 kg para el placebo, -2.7 kg para la dulaglutida).
A las 26 semanas, el 14-71% de los tratados con LY3298176 alcanzó el objetivo de pérdida de peso de al menos el 5% (frente al 22% con dulaglutida, 0% con placebo) y el 6-39% logró el objetivo de pérdida de peso de al menos el 10% (vs 9% con dulaglutide, 0% con placebo).
Los cambios en la circunferencia de la cintura oscilaron entre -2.1 cm y -10.2 cm para LY3298176 (vs -1.3 cm para el placebo, -2.5 cm para la dulaglutida).
Los cambios en el colesterol total variaron de 0.2 mmol / L a -0.3 mmol / L para LY3298176 (vs 0.3 mmol / L para placebo, -0.2 mmol / L para dulaglutida).
Los cambios en el colesterol HDL o LDL no difirieron entre los grupos LY3298176 y placebo.
Los cambios en la concentración de triglicéridos variaron de 0 mmol / L a -0.8 mmol / L para LY3298176 (vs 0.3 mmol / L para placebo, -0.3 mmol / L para dulaglutida).
Los resultados de 12 semanas fueron similares a los de 26 semanas para todos los resultados secundarios. 13 (4%) de los 316 participantes en los seis grupos de tratamiento tuvieron 23 eventos adversos graves en total.
Los eventos gastrointestinales (náuseas, diarrea y vómitos) fueron los eventos adversos emergentes más frecuentes del tratamiento. La incidencia de eventos gastrointestinales estuvo relacionada con la dosis (23.1% para 1 mg de LY3298176, 32.7% para 5 mg de LY3298176, 51.0% para 10 mg de LY3298176 y 66.01% para 15 mg de LY3298176, 42 · 6 % para dulaglutida, 9.8% para placebo); la mayoría de los eventos fueron de intensidad leve a moderada y transitorios.
La disminución del apetito fue el segundo evento adverso más común (3.8% para 1 mg de LY3298176, 20.0% para 5 mg de LY3298176, 25.5% para 10 mg de LY3298176, 18.9% para 15 mg de LY3298176, 5.6% para dulaglutida, 2.0% para placebo).
No hubo informes de hipoglucemia severa. Un paciente en el grupo de placebo murió de adenocarcinoma de pulmón en estadio IV, que no estaba relacionado con el estudio del tratamiento.
De las observaciones consignadas podría concluirse que el agonista dual del receptor GIP y GLP-1, LY3298176, mostró una eficacia significativamente mejor con respecto al control de la glucosa y la pérdida de peso que la dulaglutida, con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable.
La estimulación combinada de los receptores GIP y GLP-1 podría ofrecer una nueva opción terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Quedaría pendiente para el interés de los cardiólogos conocer los efectos de este agonista dual en relación a los conocidos efectos cardiovasculares benéficos de la empagliflozina. y los de la incretina GLP-1 en forma aislada
* Frias JP, Nauck MA, Van J, Kutner ME, Cui X, Benson C, Urva S, Gimeno RE, Milicevic Z, Robins D5, Haupt A. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8. Epub 2018 Oct 4.
