Agregado de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides al tratamiento de la insuficiencia cardíaca con sacubitril – valsartan

Un grupo de investigadores de Alemania e Italia realizaron un  estudio para evaluar el valor incremental en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida tratados con  sacubitrilo/valsartán que proporcionan el agregado al tratamiento de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y publicaron los hallazgos en la edición del 9 de diciembre de 2022 del Open Heart, que serán comentados hoy en la NOTICIA DEL DÍA.

Para introducir el tema los autores señalan que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. 

Sin embargo, se han realizado mejoras graduales en la farmacoterapia en las últimas tres décadas, retrasando significativamente la progresión clínica y prolongando la supervivencia libre de enfermedad. 

El tratamiento combinado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB), un bloqueador beta (BB) y un antagonista del receptor de mineralocorticoides (ARM) han sido la piedra angular del tratamiento recomendado por las guías para pacientes con HFrEF para varios años. 

Además de agregar inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) al régimen estándar, las guías más recientes han introducido sacubitrilo/valsartán (S/V) como un reemplazo potencial para ACEi y ARB. 

S/V (anteriormente conocido como LCZ 696) es un inhibidor de la neprilisina del receptor de la angiotensina (ARNI) que ha demostrado ser superior al enalapril en pacientes con HFrEF y, por lo tanto, se recomienda como una alternativa más eficaz a los IECA o ARB en pacientes con síntomas persistentes para usarse junto con otros tratamientos basados en la evidencia. 

En la práctica clínica, muchos pacientes con HFrEF no toleran las dosis objetivo recomendadas de S/V debido a sus efectos reductores sobre la presión arterial. 

Dado que los ARM también reducen la presión arterial, su uso concomitante limita aún más la dosis de S/V que se debe administrar en algunos pacientes. 

Ensayos previos han demostrado la superioridad clínica de la ARM cuando se probaron frente a un control con placebo además de la terapia estándar que incluye inhibidores del sistema renina-angiotensina y betabloqueantes. 

Los ARM conllevan un riesgo significativo de empeoramiento de la función renal y conducen a por qué en la práctica real, su prescripción sigue siendo inferior a la de otros fármacos recomendados por las guías, en particular en grupos vulnerables de pacientes como los ancianos, los pacientes con enfermedad renal crónica o los pacientes que sufren de hiperpotasemia.

Varios estudios han resaltado la importancia del uso combinado de fármacos modificadores de la enfermedad en la ICFEr, pero, hasta donde es sabido, no hay ningún estudio que haya investigado el valor incremental de los ARM en pacientes con ICFEr tratados con S/V a menos dosis que la objetivo.

Se investigó la supuesta ventaja incremental en términos de reducción del péptido natriurético tipo B N-terminal pro (NT-proBNP) en pacientes afectados por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) tratados con sacubitrilo/valsartán (S/V) y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) versus pacientes tratados con S/V solamente.

Se analizaron pacientes adultos consecutivos con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40% que fueron seguidos en la consulta externa desde enero de 2016 hasta diciembre de 2019 y tratados con S/V.

De los 147 pacientes elegibles, 99 fueron tratados con S/V+ARM al inicio y 48 pacientes fueron tratados con S/V. 

Los pacientes tratados con S/V+ARM eran significativamente más jóvenes (61,5 vs 67,8 años, p=0,006), tenían mejor función renal basal (creatinina sérica 1,2 vs 1,4 mg/dL, p=0,006) y FEVI más baja (30,9% vs 33,1%). , p=0,039). 

En el seguimiento a los 8–16 meses, 84 de 99 pacientes continuaron con S/V+ARM, y 39 de 48 pacientes continuaron con S/V. 

Entre estos dos grupos, en el seguimiento, la FEVI no varió significativamente, el ΔNT-proBNP no fue significativamente diferente (−215,7 vs −165,9 pg/mL, p=0,93) y tampoco la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (9,5% vs 12,8%, p=0,58). 

Utilizando modelos lineales generales, tanto la edad como el NT-proBNP basal influyeron significativamente en el ΔNT-proBNP (respectivamente, p=0,002; p=0,005), mientras que el tratamiento con S/V+ARM versus solo S/V no influyó significativamente en el ΔNT-proBNP ( p=0,462).

Los hallazgos de este estudio parecen estar en conflicto con un metaanálisis realizado por Komajda et al. 

Sin embargo, los autores de otro metaanálisis publicado recientemente de 69 ensayos controlados aleatorios, que encontraron que la combinación de inhibidores neurohormonales y compuestos más recientes como SGLT2i era superior a la inhibición neurohormonal sola, concluyó que no era posible discriminar entre los efectos de diferentes patrones de inhibición neurohormonal de fondo, y que serían necesarios datos a nivel del paciente para lograr este objetivo.

De hecho, se cree que estos resultados aportan nuevos conocimientos para encontrar la mejor combinación de fármacos modificadores de la enfermedad para la ICFEr, lo que plantea la hipótesis de que los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides podrían no aportar ningún beneficio adicional en los pacientes tratados con sacubitrilo/valsartán.

Dado el diseño del estudio, todas las limitaciones de un estudio retrospectivo se aplican a este trabajo. 

El número de pacientes incluidos en el análisis de este estudio monocéntrico fue limitado y, por lo tanto, los hallazgos podrían no ser representativos de toda la población de pacientes con ICFER. 

Además, las características iniciales difieren entre los dos grupos en varios aspectos, lo que podría confundir el cambio incremental en el nivel de NT-proBNP. 

Otras limitaciones son el momento desconocido del inicio de la ARM y la titulación ascendente de S/V durante el período de seguimiento, lo que hace que la variación de NT-proBNP sea más difícil de juzgar. 

Finalmente, se eligió un criterio de valoración bioquímico, que no proporciona la misma fuerza de pronóstico que los criterios de valoración duros, como la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, dada la evaluación estandarizada y completa de los pacientes tratados en la clínica de insuficiencia cardíaca avanzada donde se desempeñan los autores y los análisis estadísticos realizados, se confía en que los resultados merecen validación en ensayos prospectivos.

En conclusión, los resultados de este estudio respaldan la hipótesis de que el uso de S/V sin ARM podría no ser inferior a una estrategia que combina S/V y ARM como se recomienda actualmente en pacientes con HFrEF. 

Son necesarios estudios prospectivos más amplios que confirmen esta hipótesis, que de ser corroborada permitiría simplificar el tratamiento y el seguimiento y prevenir los efectos secundarios de la ARM en pacientes con ICFER.

* Benini A, Bingel A, Neumann K, Edelmann F, Schönrath F, Pieske B, Messroghli D. Incremental value of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with heart failure with reduced ejection fraction treated with sacubitril/valsartan. Open Heart. 2022 Dec;9(2):e002069. doi: 10.1136/openhrt-2022-002069. PMID: 36543361; PMCID: PMC9772686.