Aneurismas / disecciones aórticas por fluoroquinolonas
Las conclusiones de una inquietante revisión atribuida a autores estadounidenses fue publicada en el Expert Opinion on Drug Safety de noviembre de 2019*; la calificación de inquietante corre por cuenta de este editor que ignoraba severos efectos no deseados de una habitual indicación en la práctica clínica ya que se trata de las fluoroquinolonas del tipo de la ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, entre los que se menciona una complicación que nos incumbe en nuestra condición de especialistas en Cardiología. Tal revisión da cuenta de una evaluación de los informes de toxicidad neuropsiquiátrica, discapacidad a largo plazo y la ocurrencia de aneurismas / disecciones aórticas asociada a aquellas drogas, que fue difundida por la Administración de Drogas y Alimentos y la Agencia Europea de Medicamentos.
Señala el informe que proteger a los pacientes de los efectos adversos potencialmente peligrosos de los medicamentos es responsabilidad de los fabricantes, las compañías farmacéuticas, las agencias reguladoras, los profesionales que prescriben y los farmacéuticos.
Desde los estudios de Fase I hasta la aprobación y el uso del mercado, las reacciones adversas que ocurren con poca frecuencia se hacen evidentes a medida que un mayor número de pacientes recibe un medicamento.
Como las fluoroquinolonas (FQ) se administran a 22 millones de pacientes anualmente, se han observado eventos adversos que incluyen tendinitis y rupturas de tendones, desprendimiento de retina, neuropatía periférica, deterioro neuropsicológico, prolongación del intervalo QT, perforación de la membrana timpánica, aneurismas / disecciones aórticas.
Desde 1996, los organismos reguladores u organismos consultivos de los Estados Unidos (la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)) y la Unión Europea (la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)) difundieron numerosas comunicaciones de salud pública y celebraron comités consultivos y los fabricantes han difundido información, revisando las guías de medicamentos y revisando las etiquetas de los productos en un esfuerzo por difundir claramente nueva información de seguridad referente a la prescripción de FQ.
En ese sentido los autores revisaron los hallazgos clínicos asociados con las notificaciones difundidas por la EMA y la FDA desde 2014 en adelante.
La ciprofloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina pertenecen a la clase de antibióticos fluoroquinolonas y se encuentran entre los antibióticos más comúnmente recetados.
En 2018 y 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicina (EMA) solicitaron que los fabricantes armonizaran la información de seguridad de las FQ relacionada con efectos neuropsiquiátricos, disección aórtica y la discapacidad a largo plazo.
Los autores plantean la hipótesis de que los epidemiólogos de la FDA y la EMA apoyan una fuerte asociación entre estos medicamentos y estas tres toxicidades.
Las fuentes clínicas en las que se basa dicha apreciación de la FDA y la EMA incluyen documentos del Comité Asesor de la FDA, una Petición Ciudadana de 2014 presentada ante la FDA solicitando adiciones de información de seguridad a las etiquetas de FQ para toxicidades neuropsiquiátricas (parcialmente otorgada en 2018), una Petición Ciudadana en revisión por la FDA que solicita una Evaluación de Riesgo de las FQ y notificaciones de seguridad de la EMA.
La FDA y el informe de EMA afirman que la toxicidad neuropsiquiátrica, la discapacidad a largo plazo y las disecciones aórticas // aneurismas ocurren con todas las FQ. La discapacidad y la toxicidad neuropsiquiátrica pueden ocurrir después de una dosis o varios meses después de las FQ.
Los reguladores de Estados Unidos y Europa advierten a los médicos que no receten FQ para infecciones urinarias agudas no complicadas, sinusitis o bronquitis, a menos que se intenten primero otras posibles opciones, ya que los riesgos superan los beneficios en estos entornos.
En esta NOTICIA DEL DÍA nos ocuparemos de las disecciones aórticas // aneurismas relacionadas a la prescripción de FQ.
Se debe partir de conocer que el colágeno y la elastina son componentes de la matriz extracelular de las paredes aórticas. En un estudio humano in vitro, se aislaron miofibroblastos aórticos de nueve pacientes con aortopatía sometidos a resección aórtica electiva.
El estudio evaluó la degradación de la matriz extracelular en células expuestas a FQ.
Es conocido que la disección aórtica y el aneurisma aórtico son enfermedades potencialmente mortales.
En 2018, la FDA informó sobre eventos adversos (FAERS) y una revisión de la literatura sobre las asociaciones entre el uso de FQ y el aneurisma / disección aórtica.
Se describió un aumento en el riesgo de aneurisma aórtico o disección basado en una relación de frecuencia de 2.28 (intervalo de confianza [IC] del 95% = 1.67-3.13), después de ajustar por factores de confusión individuales en pacientes tratados con FQ.
Los pacientes mayores de 70 años parecían tener un mayor riesgo. La FDA señaló que este estudio tuvo limitaciones de diseño y análisis. La revisión de FAERS de los casos presentados hasta 2015 identificó 15 casos de aneurisma aórtico o disección con uso de FQ.
Todos los pacientes tenían otros factores de riesgo, como fumar, género masculino, edad avanzada, hipertensión y aterosclerosis.
La FDA concluyó entonces que no se pudo determinar una asociación causal entre el aneurisma aórtico o la disección con fluoroquinolonas.
Sin embargo, en 2018, la FDA actualizó esta revisión e incluyó tres estudios epidemiológicos publicados entre 2015 y 2018.
Los estudios encontraron mayores riesgos de aneurisma aórtico o disección asociados con FQ. Cada estudio tuvo limitaciones, incluyendo confusión por indicaciones y tamaños de muestra pequeños.
La FDA realizó otra búsqueda de FAERS desde 2015 hasta 2018, identificando 56 casos de aneurisma aórtico o disección durante o después de las FQ.
Todos los pacientes tenían al menos un factor de riesgo de aneurisma aórtico o disección, y la mayoría de los casos fueron presentados por abogados litigantes.
La FDA concluyó que la evidencia sobre las asociaciones entre el uso de FQ y el aneurisma o disección aórtica fue consistente en todos los estudios epidemiológicos con un riesgo aproximado de dos veces mayor sobre el riesgo basal en cada estudio.
Un estudio de cohorte retrospectivo evaluó el riesgo de aneurisma aórtico o disección con FQ oral en comparación con el uso de amoxicilina durante los primeros 60 días después del inicio del tratamiento en pacientes de 50 años o más.
Para investigar el momento de ocurrencia de la complicación, el período de riesgo de 60 días se dividió en intervalos de 10 días. En el primer período de riesgo de 60 días, los pacientes con FQ mostraron un riesgo 1,66 veces mayor (IC 95% = 1,12-2,46) en comparación con los pacientes con amoxicilina.
El análisis secundario por intervalo de 10 días mostró un aumento en el riesgo principalmente en los primeros 10 días. Los análisis secundarios investigaron el riesgo en los días 61 a 120. No hubo un aumento del riesgo asociado con las FQ en este período (razón de riesgo [HR] = 0,67; IC del 95% = 0,40 a 1,11).
Se realizó también un estudio de cohorte retrospectivo que comparó el riesgo de eventos adversos graves asociados con el colágeno, incluido el aneurisma aórtico, durante los períodos de uso de FQ con los períodos de no uso en pacientes mayores de 65 años entre 1997 y 2012.
Los pacientes que recibieron FQ eran más propensos a tener comorbilidades basales, como hipertensión, diabetes, aterosclerosis e infecciones, en comparación con aquellos que nunca recibieron FQ.
Después del ajuste de las características basales, el riesgo de aneurisma aórtico aumentó en 2.24 veces (IC 95% = 2.02-2.49) durante una ventana de riesgo de 30 días después del episodio de tratamiento.
Otros autores realizaron análisis autocontrolados para evaluar la asociación entre FQ y aneurisma aórtico o disección en pacientes de edad avanzada (edad media, 71 años)
Cada paciente sirvió como su propio control para reducir o eliminar las diferencias entre ellos. El intervalo del caso fue un período de 60 días antes de la fecha de diagnóstico de aneurisma aórtico o disección, y el intervalo de control fue un período de 60 días seleccionado al azar entre 60 y 180 días antes del evento.
Este estudio encontró un mayor riesgo de aneurisma aórtico o disección asociada con la exposición FQ (odds ratio [OR] = 2.71; IC 95% = 1.14-6.46).
Además, la exposición a la FQ durante más de 14 días se asoció con un mayor riesgo de aneurisma aórtico o disección (por 3-14 días de exposición, OR = 2.41, IC 95% = 1.25-4.65; por> 14 días de exposición, OR = 2.83 , IC 95% = 1.06-7.57).
El riesgo de fondo de aneurisma aórtico y disección varía según la población en riesgo. Un estudio informó un riesgo anual estimado de aneurisma aórtico que varía de nueve eventos de aneurisma aórtico por cada 100,000 personas en una población general, a 300 eventos de aneurisma aórtico por cada 100,000 personas con mayor riesgo (por ejemplo, personas mayores de 85 años).
* Bennett AC, Bennett CL, Witherspoon BJ, Knopf KB. An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Expert Opin Drug Saf. 2019 Nov;18(11):1055-1063. doi: 10.1080/14740338.2019.1665022. Epub 2019 Sep 18.
