Aprobación del ácido icosapento etil/eicosapentaenoico en Europa en relación a la reducción del riesgo cardiovascular residual

Investigadores pertenecientes al sector de Endocrinología y Prevención de Enfermedades Cardiovasculares del Hospital Universitario Pitié-Salpétrière e Instituto Nacional de Investigación Médica y de Salud (INSERM) de la Universidad de la Sorbona, de París, Francia, del Hospital Ramón y Cajal de la Universidad Alcalá de Madrid, España y de Clínica Médica IV del Hospital Grosshadern de la Universidad de Munich, Alemania, publicaron una revisión en la edición de septiembre de 2022 de Pharmacology & Therapeutics relativa a las implicaciones terapéuticas de la aprobación del ácido icosapento etil/eicosapentaenoico por parte de la agencia europea de medicamentos en relación a la reducción del riesgo cardiovascular residual en Europa*.

Señalan los autores para introducir el tema, que la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD por sus siglas en inglés) impone una carga sustancial en Europa: se informa que 34,9 millones de europeos padecen cardiopatía isquémica , 25,8 millones padecen enfermedad vascular periférica y 20,4 millones sufren un accidente cerebrovascular.

Estas condiciones contribuyen a una carga financiera general en la Unión Europea (UE) que asciende a 210 mil millones de euros al año.

Uno de los principales impulsores de la ASCVD prematura es la dislipidemia aterogénica, que típicamente presenta niveles elevados de triglicéridos (TG), lipoproteínas, TRL, (lipoproteínas ricas en triglicéridos), y sus restos.

Esta dislipidemia también se caracteriza por niveles subnormales de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), pequeñas y densas.

Más del 20% de la población de pacientes europeos tiene niveles de lípidos que sugieren dislipidemia aterogénica.

Las guías internacionales para el tratamiento clínico de la dislipidemia recomiendan estatinas (o inhibidores de la HMG-CoA reductasa) como tratamiento de primera línea, pero el riesgo cardiovascular (CV) residual permanece, incluso después de controlar los niveles de LDL-C.

Sin embargo, la evidencia de que el LDL es un factor causal y, por tanto, un objetivo terapéutico clave en la ASCVD es indiscutible.

Múltiples estudios han demostrado que la hipertrigliceridemia (HTG) es un factor de riesgo independiente de ASCVD, y se reconoce ampliamente que la HTG se asocia igualmente con un mayor riesgo de pancreatitis.

Sin embargo, sólo recientemente se ha acumulado evidencia de estudios epidemiológicos y genéticos para argumentar firmemente a favor de una relación causal entre los TG, los TRL y sus remanentes y un mayor riesgo de eventos relacionados con la ASCVD, incluido el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular isquémico .y estenosis de la válvula aórtica.

Hasta hace poco, los ensayos clínicos con agentes reductores de TG, como ácidos grasos omega-3 mixtos (OM3FA; que contienen ácido eicosapentaenoico [EPA] y ácido docosahexaenoico [DHA]), fibratos y niacina no han demostrado consistentemente reducciones en el riesgo CV o en la mortalidad CV.

Es relevante en este contexto que el icosapento etílico (IPE), un éster etílico de EPA altamente purificado, fue aprobado originalmente en 2012 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA de EE. UU.) como complemento de la dieta para reducir los niveles de TG en pacientes con HTG grave. (Niveles de TG ≥5,6 mmol/L [≥500 mg/dL]).

Además, el protocolo estadounidense se amplió en 2019 para incluir una indicación como tratamiento complementario al tratamiento con estatinas de máxima tolerancia para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria y angina inestable que requieren hospitalización en pacientes con niveles elevados de TG (≥1,7 mmol/l). [≥150 mg/dL]) y enfermedad CV (ECV) establecida o diabetes mellitus más ≥2 factores de riesgo adicionales de ECV.

Por lo tanto, es de relevancia inmediata que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) haya ampliado recientemente la aprobación de la IPE a Europa para reducir el riesgo de eventos CV en pacientes adultos tratados con estatinas con alto riesgo CV y niveles elevados de TG (≥1,7 mmol/ L [≥150 mg/dL]), y ECV o diabetes establecida y ≥ 1 otro factor de riesgo CV.

Además de su acción reductora de TG, IPE/EPA (ácido eicosapentaenoico) ejerce acciones pleiotrópicas en la pared arterial que pueden afectar la fisiopatología de la progresión de la aterosclerosis.

De hecho, dado el papel destacado de la inflamación en este proceso, los procesos proinflamatorios se han convertido en un objetivo terapéutico atractivo en la ASCVD, independientemente de los niveles de lípidos.

Por lo tanto, es de especial relevancia que el EPA pueda promover la resolución de la inflamación y, en consecuencia, ser relevante en el tratamiento de estos pacientes.

Dicha acción de IPE/EPA es totalmente consistente con los hallazgos tanto en EVAPORATE (Efecto del etilo icosapento en la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con triglicéridos elevados en terapia con estatinas) como en CHERRY (Terapia combinada de ácido eicosapentaenoico y pitavastatina para la regresión de la placa coronaria evaluada por Ensayos de ultrasonografía intravascular de retrodispersión integrada) en pacientes con aterosclerosis coronaria, en los que los estudios de imágenes revelaron tanto la regresión de la placa como una mayor estabilidad de la misma independientemente del tratamiento de base con estatinas

Los objetivos de esta revisión fueron

1. identificar las contribuciones de HTG a la carga residual de ASCVD en pacientes de alto riesgo con niveles de LDL-C bien controlados;
2. resumir los datos de los ensayos clínicos sobre IPE/EPA para reducir el riesgo de ASCVD, centrándose en los hallazgos del ensayo de intervención sobre reducción de eventos cardiovasculares con icosapentetil (REDUCE-IT);
3. considerar tanto las características hipolipemiantes del IPE/EPA (ácido eicosapentaenoico) como sus mecanismos de acción pleiotrópicos en la interfaz con la fisiopatología de la aterosclerosis;
4. discutir las implicaciones clínicas de la etiqueta EMA (Agencia Europea de Medicamentos) del IPE (etilo icosapento), incluidas las poblaciones de riesgo indicadas, a la luz de las directrices/declaraciones de consenso europeas actualizadas sobre el tratamiento de la dislipidemia; y
5. revisar los datos de beneficio de la IPE en varios países.

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) y sus complicaciones aterotrombóticas imponen una carga de enfermedad sustancial en Europa, lo que representa un coste de 210 mil millones de euros al año para la Unión Europea.

La hipertrigliceridemia, un importante factor de riesgo de ASCVD prematura, está presente en más del 20% de la población europea y es una característica clave de la dislipidemia.

Hallazgos recientes de la cohorte Progresión de la Aterosclerosis (PESA) en España mostraron que incluso en individuos aparentemente sanos de mediana edad sin antecedentes de riesgo cardiovascular (CV), los niveles elevados de triglicéridos

Los niveles están asociados con aterosclerosis subclínica e inflamación arterial.

La evidencia emergente de estudios epidemiológicos y genéticos respalda un papel causal independiente de los triglicéridos, las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes en esta patología. 

El icosapent etílico (IPE) es un éster etílico estable y altamente purificado del ácido eicosapentaenoico (EPA) que fue aprobado inicialmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar la hipertrigliceridemia grave y posteriormente recibió una indicación ampliada para reducir el riesgo de eventos CV en pacientes adultos tratados con estatinas.

La aprobación se basó en el estudio fundamental, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial (REDUCE-IT), que demostró que altas dosis de IPE (4 g/día) redujeron significativamente el riesgo de Criterios de valoración compuestos primarios y secundarios que comprenden eventos CV mayores y muerte CV en comparación con placebo.

En 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la EPI para reducir el riesgo de eventos CV en pacientes adultos tratados con estatinas con alto riesgo CV con niveles elevados de triglicéridos (≥1,7 mmol/L [≥150 mg/dL]) y CV establecido. enfermedad, o diabetes y al menos otro factor de riesgo CV.

Estudios clínicos en Europa, que incluyeron pacientes con infarto agudo de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias y aquellos sometidos a rehabilitación cardíaca, establecieron que entre el 12,5% y el 23,3% de estas poblaciones de alto riesgo pueden beneficiarse del tratamiento con IPE.

Dicho beneficio clínico puede resultar en parte de las propiedades reductoras moderadas de triglicéridos del IPE/EPA;

Sin embargo, igualmente se reducen notablemente las concentraciones de partículas aterogénicas remanentes de colesterol.

Además, IPE/EPA ejerce acciones pleiotrópicas más allá de sus propiedades hipolipemiantes, que incluyen la modulación de la función endotelial, la atenuación de la inflamación intraplaca y el estrés oxidativo, y la reducción de la acumulación de macrófagos.

Fosfolípidos plasmáticos, en los que se incorpora y transporta principalmente el EPA, parecen servir como precursores de una serie de metabolitos antiinflamatorios que involucran las resolvinas RvE1 a RvE3, una vía que puede conferir beneficios cardioprotectores.

Además, los datos de imágenes de placa del efecto del icosapent etil sobre la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con triglicéridos elevados en tratamiento con estatinas (EVAPORATE) y la terapia combinada de ácido eicosapentaenoico y pitavastatina

Los ensayos para la regresión de la placa coronaria evaluada mediante ultrasonografía intravascular de retrodispersión integrada (CHERRY) muestran que la estabilización de la placa puede verse afectada favorablemente.

Estos factores pueden actuar sinérgicamente para estabilizar las placas ateroscleróticas y reducir el riesgo CV.

Además de datos sólidos de eficacia, múltiples estudios de costo-utilidad en varios países indican que IPE/EPA es una opción de tratamiento beneficioso que se encuentra favorablemente situada en relación con algunos umbrales comunes de disposición a pagar.

Esta revisión evaluó la relevancia de la hipertrigliceridemia para la carga residual de ASCVD en pacientes dislipidémicos tratados con estatinas, el potencial de IPE/EPA para reducir el riesgo de ASCVD y mortalidad cardiovascular en poblaciones de pacientes de alto riesgo, y los mecanismos que pueden subyacer a estos efectos.

Finalmente, las implicaciones clínicas del protocolo de la EMA para IPE se evaluarán críticamente a la luz de las guías actualizadas de 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Aterosclerosis sobre el tratamiento de la dislipidemia y la reciente declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis sobre las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos, junto con consideraciones sobre su beneficio en varios países.

Sobre la base de la evidencia aquí presentada, las principales conclusiones de los autores fueron:

• 1.
  Las dosis altas de IPE (4 g/día), el éster etílico y precursor inmediato del EPA, reducen significativamente los eventos CV isquémicos, la revascularización coronaria, la angina inestable y la muerte CV en un 25% en poblaciones de pacientes de alto riesgo; estas poblaciones incluyeron principalmente pacientes con ECV establecida o con diabetes y otros factores de riesgo, o ambos.
• 2.
  Los niveles circulantes elevados de EPA están fuertemente correlacionados con una mejora en los resultados clínicos.

• 3.
  Los ensayos de imágenes aleatorios, de doble enlace y controlados con placebo en pacientes con aterosclerosis coronaria tratados con EPA han documentado de manera convincente la regresión de la placa; además, se observaron efectos favorables sobre su estabilidad, incluido el aumento del grosor de las capas fibrosas en lesiones vulnerables.

• 4.
  Los hallazgos de las imágenes de placa para placas ateroscleróticas coronarias son consistentes con la atenuación de la inflamación intraplaca y son consistentes con un espectro de acciones antiinflamatorias del EPA y sus metabolitos. Estas acciones implican potencialmente una variedad de resolvinas (es decir, RvE1-RvE3), derivadas específicamente de EPA.

• 5.
  La reducción de TG mediante EPA (15% –20%) se presenta como un componente menor del beneficio clínico general; por el contrario, se ha observado consistentemente una marcada reducción en el colesterol de partículas similares a remanentes aterogénicos (26% –30%) en ensayos de fase 3 que involucran dosis altas de IPE (4 g/día). Es importante destacar que las partículas remanentes contienen hasta cuatro veces más colesterol por partícula (hasta 10 000) que el LDL (hasta 2700) y, por lo tanto, pueden exhibir una mayor aterogenicidad por partícula que el LDL.

• 6.
  Se ha demostrado que los efectos de IPE/EPA son independientes del tratamiento con estatinas, ya que en ambos ensayos clínicos principales se incluyeron grupos de control que recibieron estatinas solas.

• 7.
  El beneficio clínico de la EPI fue independiente de los niveles iniciales de LDL-C y TG en el tratamiento con estatinas.

• 8.
  Los beneficios clínicos del IPE/EPA parecen ser distintos de los del DHA y otros ácidos grasos omega-3, lo que posiblemente refleja mecanismos de acción distintos.

• 9.
  La solidez y la coherencia de la evidencia sobre la eficacia de la EPI para reducir los eventos CV superan los mayores riesgos asociados de EA (eventos adversos) graves relacionados con hemorragia y fibrilación auricular, lo que en última instancia favorece su uso para la reducción del riesgo de ECV.

• 10.
  La EPI ahora está aprobada en la UE para reducir el riesgo de eventos CV en pacientes adultos tratados con estatinas con alto riesgo CV con niveles elevados de TG (≥5,6 mmol/L [≥150 mg/dL]) y ECV establecida, o diabetes y en al menos otro factor de riesgo CV. Dicha aprobación permite el uso de EPI en prevención secundaria y en prevención primaria de alto riesgo en una gran población de pacientes europeos que se sabe que presentan un alto riesgo CV residual con monoterapia con estatinas .

• 11.
  Aunque el beneficio de la EPI aún no se ha documentado en la UE, múltiples análisis de costos en varios países indican que la EPI es una opción útil para pacientes con ECV establecida o para aquellos en prevención primaria con alto riesgo.

• 12.
  Las guías recientes de ESC/EAS para el tratamiento de la dislipidemia recomiendan que se deben considerar los OM3FA (IPE; 4 g/día) en combinación con una estatina en pacientes de alto riesgo (o superiores) con niveles de TG entre 1,5 y 5,6 mmol/L (135 –499 mg/dL) a pesar del tratamiento con estatinas (Clase IIa, nivel B).
  
  

Claramente, IPE/EPA constituye una adición importante al arsenal de agentes hipolipemiantes distintos de las estatinas en Europa, y es relevante para la reducción del riesgo CV en una amplia gama de trastornos clínicos que presentan HTG primaria, frecuentemente de origen genético, y también secundaria.

Estos últimos trastornos típicamente implican un fenotipo dislipidémico aterogénico y, como tal, se manifiestan en diabetes tipo 2, estados prediabéticos como síndrome metabólico, enfermedad renal crónica, enfermedades autoinmunes y dislipidemia asociada al VIH, y comúnmente presentan un riesgo CV elevado.

* Chapman MJ, Zamorano JL, Parhofer KG. Reducing residual cardiovascular risk in Europe: Therapeutic implications of European medicines agency approval of icosapent ethyl/eicosapentaenoic acid. Pharmacol Ther. 2022 Sep;237:108172. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108172. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35304222.