21.09.2018

Arritmias inducidas por fármacos anticancerosos

Los avances significativos en el tratamiento del cáncer han resultado en la disminución de la mortalidad relacionada, al punto que algunos tipos de cáncer ahora se consideran enfermedades crónicas.

A pesar de estas mejoras, cada vez se reconoce más que muchos pacientes con cáncer o sobrevivientes de la enfermedad pueden desarrollar enfermedades cardiovasculares, ya sea debido a la presencia del tumor en sí o como resultado de la terapia contra el mismo.

Mucha atención se ha enfocado en la insuficiencia cardíaca; sin embargo, pueden ocurrir otras cardiotoxicidades, especialmente referidas a trastornos del ritmo cardíaco, sin una miocardiopatía subyacente.

Tal será el tema de la NOTICIA DE LAHRS de hoy que comentará una publicación en el último número de septiembre del Pharmacology & Therapeutics referente al conocimiento actual y los mecanismos subyacentes básicos de los trastornos del ritmo cardíaco inducidos por fármacos anticancerosos*.

Los autores de la publicación que conformaron un grupo proveniente de EEUU y Francia  prologaron su texto señalando que las innovaciones terapéuticas han llevado a una mejor supervivencia de los pacientes con cáncer, pero esto también ha generado preocupaciones sobre las complicaciones a medio y largo plazo de la terapia.

Algunos cánceres que históricamente se asociaron con una pobre supervivencia a corto plazo ahora han mejorado las tasas de curación o retrasado la progresión de la enfermedad, cambiando la visión de malignidad a una enfermedad de curso más benigno.

Además, la expectativa de vida promedio ha aumentado y más pacientes pueden experimentar efectos adversos del tratamiento anticanceroso que se magnifican por los factores de riesgo cardiovascular comórbidos de una población que envejece.

Las enfermedades cardiovasculares resultantes son una complicación cada vez más reconocida de las terapias contra el cáncer, y existe una preocupación creciente de que estas complicaciones pueden conducir a una morbilidad y muerte prematuras entre los sobrevivientes.

Si bien se ha prestado mucha atención a la miocardiopatía inducida por la terapia, cada vez se reconocen más las alteraciones del ritmo inducidas por el tratamiento en pacientes con cáncer que pueden ocurrir sin una miocardiopatía subyacente.

Las arritmias inducidas por fármacos contra el cáncer resultan de una combinación de efectos “en el blanco” y “fuera del objetivo” que conducen a modificaciones directas y agudas de vías moleculares específicas vinculadas críticamente con la arritmogénesis (como la inhibición de IKr que prolonga el intervalo QTc causando Torsades de Pointes) o acciones indirectas que conducen a efectos a medio o largo plazo creando un sustrato de arritmia estructural (como daño / modificación del miocardio a través de inflamación, fibrosis, apoptosis o isquemia).

No se conoce la incidencia precisa de arritmias inducidas por fármacos anticancerosos, ya que la mayoría de los ensayos clínicos que abordan el tema tienen poco poder estadístico para detectar efectos secundarios en el mundo real, excluyen pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes (que representan la población más vulnerable para presentarlas) y no se han monitorizado intensamente los efectos secundarios sobre la esfera cardiovascular.

Este problema parece ser más prominente con medicamentos más antiguos como las antraciclinas porque la mayoría de los datos de incidencia se infieren a partir de estudios clínicos no controlados.

La evidencia de cambios en el QTc inducidos por fármacos se informa mejor que los eventos de arritmia porque la recopilación de datos detallados sobre la repolarización ha sido un tema central para la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) durante décadas.

Además, hay una falta de pautas de consenso para el manejo de la cardiotoxicidad inducida por fármacos contra el cáncer; por lo tanto, las prácticas de los oncólogos son dispares y esto ha motivado el desarrollo de programas personalizados de cardio-oncología.

Por todo lo dicho, establecer una relación causal entre los agentes anticancerígenos y las arritmias cardíacas sigue siendo desafiante.

La presencia de cáncer puede predisponer a una mayor carga de arritmias y ocurre en hasta 16-36% de los pacientes tratados e incluso puede preceder al diagnóstico del mismo.

La arritmia cardíaca en pacientes con cáncer puede verse exacerbada por una enfermedad cardíaca subyacente, por los efectos directos del tumor o por el tratamiento oncológico.

La propensión subyacente para el desarrollo de arritmia se ve aumentada por las tensiones inducidas por la malignidad y puede estar relacionada con una lesión orgánica previa, reacción inmune, inflamación sistémica, anomalías electrolíticas o endocrinas, alteración de la oxigenación o alteraciones metabólicas.

La quimioterapia puede influir en muchos de estos factores y, por lo tanto, también puede contribuir a los efectos proarrítmicos.

La fibrilación auricular (FA) y la taquicardia ventricular (TV) relacionadas, o no con el intervalo QTc prolongado son particularmente frecuentes y se asocian con una mortalidad significativa .

En el texto que se comenta son revisadas las arritmias cardíacas relacionadas con los medicamentos contra el cáncer, con un enfoque en FA, TV y Prolongación del QTc y sus características con una visión general de los mecanismos básicos subyacentes, la evidencia epidemiológica y los datos clínicos.

Cuando estuvieron disponibles, se seleccionaron referencias a ensayos aleatorios (incluidos los estudios sobre QTc) o estudios observacionales que usaron dosis estándar de medicamentos contra el cáncer. En ausencia de tal información, se seleccionaron referencias que incluían altas dosis de fármaco (mayores que las especificadas en las etiquetas).

En el análisis específico los investigadores subrayan que las taquicardias supraventriculares pueden ocurrir en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia citotóxica (antraciclinas, gemcitabina, cisplatino y agentes alquilantes) o inhibidores de la quinasa (KI) como el ibrutinib, y se han informado arritmias ventriculares, con un subconjunto de torsades-de-pointes (TdP) favorecidas por la prolongación del QTc: esto puede ser el resultado de la inhibición directa del canal hERG o un mecanismo descrito más recientemente de inhibición de la fosfoinositida-3-quinasa .

Los principales medicamentos contra el cáncer responsables de la prolongación del QTc en este contexto son KI, trióxido de arsénico, antraciclinas, inhibidores de la histona deacetilasa y moduladores selectivos del receptor de estrógenos.

Las arritmias inducidas por fármacos anticancerosos siguen siendo una complicación poco apreciada, incluso por médicos experimentados. Por otra parte, la relación causal de un fármaco particular con la aparición de alteraciones del ritmo cardíaco sigue siendo un desafío debido en parte a las comorbilidades del paciente y los regímenes de tratamiento complejos.

Por ejemplo, cualquier paciente con cáncer también puede ser diagnosticado con enfermedades comunes tales como hipertensión, diabetes o insuficiencia cardíaca que aumentan la susceptibilidad a la arritmia.

Además, los medicamentos oncológicos generalmente se usan en combinación, lo que aumenta el desafío en torno al establecimiento de la causalidad. Por lo tanto, las arritmias parecen ser un efecto adverso poco apreciado de estos agentes y la incidencia, la significación y los mecanismos subyacentes están siendo investigados.

* Alexandre J, Molsehi JJ, Bersell KR, Funck-Brentano C, Roden DM, Salem JE. Anticancer drug-induced cardiac rhythm disorders: Current knowledge and basic underlying mechanisms. Pharmacol Ther. 2018 Sep;189:89-103. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.04.009. Epub 2018 Apr 24.

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