Arritmias ventriculares en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con inhibidores de SGLT2
Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados realizado por investigadores chinos que abordó la incidencia de arritmias ventriculares en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca de grado leve a moderada tratados con inhibidores de SGLT2, fue publicada en la edición del 1º de febrero de 2025 de Systematic Reviews, será comentado hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Señalaron los autores introduciendo el tema, que la insuficiencia cardíaca (IC) es una carga económica y de salud creciente en todo el mundo, con una prevalencia que aumenta al 1-3% en la población adulta general, con una alta mortalidad y costos de atención médica anuales sustanciales por paciente.
Según la Guía para el manejo de la insuficiencia cardíaca de la AHA/ACC/HFSA, la IC se clasifica en cuatro etapas distintas:
en riesgo de IC
(etapa A), pre-IC
(etapa B), IC sintomática
(etapa C) e IC avanzada (etapa D).
En la guía, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) se recomendaron en diferentes etapas de la IC, incluidos los pacientes en etapa A con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) o alto riesgo de ECV y pacientes en etapa C de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr).
Los inhibidores de SGLT2 son una clase de fármacos antihiperglucémicos que incluyen empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, sotagliflozina y ertugliflozina, todos ellos disponibles actualmente en la clínica.
Actúan en el segmento 1 de los túbulos renales proximales y contribuye a la reabsorción de aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada por el riñón.
La inhibición de este transportador conduce a una reducción de la reabsorción de glucosa por el riñón y un aumento de la excreción de glucosa en la orina.
Aunque estos agentes están diseñados inicialmente para reducir los niveles de glucosa plasmática, varios estudios han demostrado sus efectos protectores sobre el pronóstico de los pacientes con IC, independientemente del estado de diabetes, lo que indica que sus beneficios se extienden más allá del mero control de la glucosa en sangre.
Es ampliamente conocido que las arritmias ventriculares (AV) están asociadas con una alta mortalidad en pacientes con IC que por su parte puede aumentar la aparición de AV.
Además de las AV, la muerte súbita cardíaca (MSC) también es una causa importante de muerte en pacientes con IC, y la mayoría de los casos de MSC se atribuyen precisamente a las AV.
Sin embargo, las conclusiones sobre los efectos de los inhibidores de SGLT2 en las AV/MSC siguen siendo controvertidas debido a las variaciones en los criterios de inclusión en los estudios.
Varios metaanálisis han demostrado una reducción de la taquicardia ventricular después del tratamiento con inhibidores de SGLT2, aunque estos hallazgos no alcanzaron significación estadística.
Estudios recientes han demostrado que son eficaces para abordar las AV inducidas por IC, lo que requiere una evaluación sistemática de sus efectos.
Este metaanálisis tuvo como objetivo evaluar si la medicación inhibidora de SGLT2 pudo conducir a una reducción de las AV entre individuos en diversas etapas de IC no avanzada, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular o altos riesgos de enfermedad cardiovascular, ICFEr, ICFEp e ICFEmr.
Resumiendo lo señalado, se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) reducen el riesgo de rehospitalización y mortalidad cardiovascular entre los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC).
Sin embargo, el impacto de estos agentes en las arritmias ventriculares (AV) no se ha investigado en profundidad.
Para evaluar el impacto beneficioso de los inhibidores de SGLT2 en estas circunstancias en pacientes en diversas etapas de IC, se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados que incluyeron inhibidores de SGLT2 en esta población de pacientes.
Se realizó una búsqueda exhaustiva en las bases de datos PubMed, Embase, Ovid, ProQuest, Scopus y Cochrane de ensayos clínicos publicados hasta el 21 de noviembre de 2024.
Los resultados primarios de interés fueron las incidencias de AV y muerte súbita cardíaca (MSC) entre los grupos que recibieron inhibidores de SGLT2 y los fármacos de control.
Para los resultados observados en las poblaciones de los ensayos incluidos y en subgrupos específicos, se agruparon los cocientes de riesgo (CR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 % y se realizaron metaanálisis en todos los análisis.
Se incluyeron un total de 23 ensayos aleatorizados (22 ensayos controlados con placebo y 1 ensayo controlado con activo) en los que participaron 74.380 pacientes (37.372 que recibieron inhibidores de SGLT2 y 37.008 en el grupo de control).
Los inhibidores de SGLT2 analizados incluyeron canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, bexagliflozina, sotagliflozina y ertugliflozina.
Los participantes fueron pacientes con IC no avanzada, incluidos aquellos con riesgo de IC, IC pre-IC e IC sintomática, con una duración de seguimiento que osciló entre 12 y 296 semanas.
En comparación con el control, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con un riesgo significativamente reducido de AV (riesgo relativo [RR] 0,85, intervalo de confianza [IC] del 95% 0,74-0,98; P = 0,02) y MSC (RR 0,79, IC del 95% 0,64-0,98; P = 0,03).
Los análisis de subgrupos indicaron que un seguimiento más prolongado (≥ 1 año) tomando inhibidores de SGLT2 aún puede reducir el riesgo de AV (RR 0,79, IC del 95% 0,65-0,96; P = 0,02) y MSC (RR 0,80, IC del 95% 0,65-0,99; P = 0,04).
Poniendo en discusión sus propios hallazgos, los autores indicaron que en este metaanálisis de 23 ensayos que incluyeron a 74.380 pacientes en diferentes etapas de IC, observaron que, en general, la terapia con inhibidores de SGLT2 se asoció con un menor riesgo de MSC y AV en pacientes con IC no avanzada, lo que difirió de los hallazgos de varios estudios previos que no demostraron vinculación.
En particular, dentro del subgrupo de mayor duración de seguimiento (> 1 año) de terapia con inhibidores de SGLT2, permaneció una reducción significativa en la incidencia de eventos de AV y MSC notificados.
Asimismo, los efectos antiarrítmicos de los inhibidores de SGLT2 también han ganado atención.
En el ensayo EMBODY, la variabilidad de la frecuencia cardíaca y los indicadores de turbulencia de las actividades nerviosas simpáticas y parasimpáticas cardíacas mejoraron en el grupo de empagliflozina en comparación con el grupo placebo.
Tales mejoras en la actividad nerviosa autónoma pueden conducir a una menor incidencia de AV.
Además, se ha demostrado que la dapagliflozina beneficia a los pacientes con DM2 e ICFE al reducir la carga de latidos ectópicos ventriculares, disminuir la variabilidad de la frecuencia cardíaca y reducir la heterogeneidad de la repolarización ventricular.
Además, otro estudio informó que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 podría atenuar significativamente la carga de inflamación y reducir los resultados cardíacos compuestos, incluidas las AV, en pacientes con DM2.
También se han explorado estudios sobre la asociación directa entre el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y las AV, como en los ensayos EMPA-ICD y ERASE, que investigaron los efectos de la empagliflozina sobre las AV en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca, respectivamente.
Estos dos ensayos revelaron que la empagliflozina redujo significativamente la aparición de AV en pacientes con diabetes tipo 2 o insuficiencia cardíaca con un CDI/TRC-D.
Con la implantación del dispositivo, estos ensayos mostraron directamente que los inhibidores de SGLT2 redujeron la aparición de AV a partir de los registros del CDI/TRC-D.
Sin embargo, estos ensayos tuvieron un número limitado de pacientes inscritos.
Es necesario realizar más ensayos clínicos a gran escala para investigar los efectos directos de los inhibidores de SGLT2 sobre las AV y la MS en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Por otro lado, el metaanálisis proporcionó una forma alternativa de estudiar la asociación entre el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y la arritmia en el mundo real y en una gran población.
Un metaanálisis informó que los inhibidores de SGLT2 se asociaron con una menor tasa de taquicardia ventricular en poblaciones de pacientes con IC, DMT2 y enfermedad renal crónica (ERC).
Sin embargo, este ensayo se limitó a solo siete estudios.
Otro metaanálisis de ensayos aleatorizados en pacientes con IC, DMT2 y ERC crónica sugirió que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 no se asoció con la incidencia de AV.
Con la actualización de las pautas clínicas, los autores incluyeron pacientes en estadios A, B y C de IC, y excluyeron estudios que involucraban a pacientes con IC avanzada, definida por síntomas graves y persistentes de IC (clase IV de NYHA).
Al ampliar la inclusión de participantes que abarcaban diferentes etapas de IC, descubrieron que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de AV del 19 %, lo que coincidió con otros estudios clínicos que sugirieron que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 pudo atenuar significativamente las AV, aunque se incluyan como parte de resultados cardíacos compuestos.
Los autores subrayaron que la AV es una causa importante de MS.
Investigar la asociación entre los inhibidores de SGLT2 y la MS también puede ayudar a explorar las propiedades antiarrítmicas de estos agentes farmacológicos.
Un metaanálisis indicó que la terapia con estos fármacos se asoció con un riesgo significativamente menor de MS en pacientes con IC que recibieron tratamientos convencionales.
Además, otro metaanálisis reveló que los inhibidores de SGLT2 estuvieron relacionados con una disminución significativa en la incidencia de MS en pacientes diabéticos.
Aunque algunos metaanálisis sugirieron que la relación entre los inhibidores de SGLT2 y la MS no es significativa, los resultados observados por los investigadores chinos, respaldaron que el tratamiento con estos inhibidores redujo significativamente el riesgo de MS en varias etapas de los pacientes con IC, lo que de acuerdo con el estudio EMPA-REG OUTCOME reveló que la empagliflozina redujo significativamente la muerte cardiovascular, incluida la MS.
Actualmente, no existen ensayos clínicos exhaustivos que examinaran específicamente los efectos antiarrítmicos de los inhibidores de SGLT2 mediante un análisis comparativo de la incidencia arrítmica antes y después del tratamiento con inhibidores de SGLT2.
A medida que estas drogas han ganado cada vez más atención por sus propiedades cardioprotectoras, algunos ensayos clínicos en curso están investigando su impacto en las arritmias ventriculares y la muerte súbita.
Algunos estudios han designado a las arritmias ventriculares/muerte súbita como uno de sus criterios de valoración; sin embargo, estos estudios se encuentran actualmente en diversas etapas de reclutamiento de participantes o aún no están reclutando.
Una vez que se completen estos ensayos, la asociación entre el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y la aparición de arritmias ventriculares/muerte súbita será más clara.
Como se señaló anteriormente, las discrepancias observadas en varios metaanálisis con respecto al efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre las AV o la MSC podrían deberse a diversos criterios de inclusión.
El metaanálisis que se está analizando prestó más atención específicamente a los pacientes con alto riesgo de IC, definido por un historial de DMT2 de 10 años o más de duración y una presión arterial sistólica > 140 mmHg (promedio de 3 lecturas) registrada durante las visitas de detección.
Estos factores de alto riesgo de IC corresponden a la Etapa A: en riesgo de IC.
Las Etapas B y C de los pacientes con IC también se incluyeron en este metaanálisis, mientras que se excluyeron a los pacientes con IC avanzada.
En consecuencia, estos nuevos criterios de elegibilidad empleados aquí dieron como resultado diferentes características de los pacientes en comparación con las de estudios previos, lo que llevó a mostrar que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 podría reducir eficazmente la incidencia de AV y MSC en pacientes con IC no avanzada.
Además, el bajo registro de eventos de AV y MS puede llevar a una estimación inexacta de la incidencia real, ya que las AV/MS no fueron designadas como resultados primarios o secundarios en los estudios revisados.
Todos los ensayos clínicos incluidos informaron las AV como apéndices en eventos adversos y mediante mediciones regulares de electrocardiograma de 12 derivaciones.
Este método de monitoreo contribuyó a una subestimación de los eventos de AV.
Por lo tanto, la frecuencia y duración de los eventos de AV entre diferentes pacientes siguen siendo en gran medida desconocidas.
Los ensayos clínicos futuros deberían considerar el empleo de técnicas alternativas de monitoreo del ritmo, como dispositivos cardíacos implantables, y deberían priorizar la evaluación de las AV como un resultado primario o secundario para dilucidar la interacción entre el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y las AV.
Además de estos estudios clínicos y metaanálisis, los estudios preclínicos han investigado los mecanismos subyacentes de los efectos antiarrítmicos de los inhibidores de SGLT2.
En primer lugar, el tratamiento con estos inhibidores pudo atenuar la duración prolongada del potencial de acción, lo que se logra modulando varias corrientes iónicas involucradas en cada fase del potencial de acción en condiciones patológicas.
Específicamente, el tratamiento pudo mitigar el aumento de la corriente tardía de sodio ( INa ,L ) modificando los estados de los canales de sodio cardíacos en modelos diabéticos y de IC.
Ahora bien, pueden reducir la mayor actividad de los intercambiadores Na + /H + (NHE) en los cardiomiocitos de corazones fallidos, lo que conduce al alivio de la acumulación intracelular de Na + y la posterior sobrecarga de Ca 2+ citoplasmático , así como al agotamiento de Ca 2+ mitocondrial .
También, pueden modular la actividad/fosforilación de la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII) para regular RyR2 y la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA)/PLN, lo que resulta en una mayor recaptación de Ca 2+ y una menor fuga de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico (SR), reduciendo así las AV.
Asimismo, se ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 restauran la homeostasis del calcio mitocondrial en la IC, evitando afectar negativamente la regeneración del dinucleótido de nicotinamida-adenina, comprometiendo el sistema antioxidante y reduciendo posteriormente la incidencia de AV.
En segundo lugar, los inhibidores de SGLT2 como la dapagliflozina pueden atenuar las mayores actividades del nervio simpático observadas en el modelo de IC.
En corazones con insuficiencia, la activación de las vías hormonales neuronales puede provocar una automaticidad eléctrica anormal y exacerbar la IC.
Además, por ejemplo la dapagliflozina reduce la inflamación en modelos de IC y diabetes.
Finalmente, la promoción de la diuresis osmótica y la natriuresis para aliviar la carga cardíaca y mejorar la función ventricular izquierda, las alteraciones en los parámetros hemodinámicos y metabólicos (como los cuerpos cetónicos) para proteger contra la remodelación miocárdica, la reducción del tejido adiposo epicárdico también pueden contar.
Los autores admiten que este metaanálisis tuvo varias limitaciones.
En primer lugar, la estimación precisa de la incidencia de MSC y AV es difícil debido a las diversas definiciones, y algunos estudios calificados fueron excluidos porque los eventos de MSC o AV no fueron identificados entre los eventos de seguridad integrales.
Además, el análisis de subgrupos tuvo resultados insignificantes debido a las publicaciones clínicas limitadas.
En segundo lugar, los tipos de AV incluidos en el análisis variaron, lo que potencialmente resultó en la omisión de ciertos tipos específicos de AV.
La falta de monitoreo de ECG, como el uso de desfibriladores cardioversores implantables (DAI) y terapia de resincronización cardíaca (TRC), pudo subestimar el número de eventos de MSC y AV.
En tercer lugar, la distribución de pacientes en diferentes etapas de IC no fue uniforme, y algunos estudios posiblemente incluyeron pacientes con IC avanzada.
Finalmente, algunos ensayos que investigaron las AV y la MSC como resultados primarios o secundarios están actualmente en curso.
Concluyendo, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con un menor riesgo general de AV y MSC en pacientes con IC no avanzada, incluidos DMT2, ECV, ICFEr, ICFEp e ICFEmr.
Además, una duración prolongada del tratamiento (> 1 año) también mostró una reducción constante de la aparición de AV y MSC.
Sin embargo, se necesitan más estudios prospectivos con poblaciones grandes, que incluyan IC avanzada y períodos de seguimiento más prolongados, antes de poder llegar a conclusiones definitivas.
* Lin M, Zhang S, Zhang L, Yang C, Luo Y, Peng Y, Tan X, Wen Q, Fan X, Ou X. Redefining outcomes of ventricular arrhythmia for SGLT2 inhibitor medication in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Syst Rev. 2025 Feb 1;14(1):31. doi: 10.1186/s13643-025-02766-7. PMID: 39893467; PMCID: PMC11786358.
