Asociación de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 con la mortalidad en todo el espectro del infarto de miocardio
En la edición del 22 de enero de 2025 de Cardiovascular Diabetology, investigadores que se desempeñan en instituciones de Italia y Alemania publicaron los resultados de una revisión sistemática y un metaanálisis que se ocupó de analizar el rol de los inhibidos del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en el ámbito de la mortalidad por infarto agudo de miocardio*.
Esta investigación del grupo ítalo-germano será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Sumergiéndose en el tema, los autores señalaron que las gliflozinas, conocidas como inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), han demostrado un beneficio cardiovascular (CV) significativo con su precripción. en pacientes de alto riesgo, particularmente aquellos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia cardíaca (IC) en una amplia gama de fracciones de eyección del ventrículo izquierdo.
En ese sentido, en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), se ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 reducen los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y la hospitalización por IC (HHF por sus siglas en inglés de hospitalization for heart failure) entre aquellos con DM2.
Sin embargo, la evidencia con respecto a su eficacia en la reducción de la mortalidad sigue siendo inconsistente, en particular para pacientes no diabéticos.
Esto resalta la necesidad de un metaanálisis integral para proporcionar información más clara sobre este resultado.
Estudios recientes también han sugerido efectos pleiotrópicos de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con IAM agudo (IAM), lo que llevó a ensayos controlados aleatorios (ECA), como DAPA-MI y EMPACT-MI, que investigaron su seguridad y eficacia en este contexto.
Se ha demostrado que el tratamiento temprano con inhibidores de SGLT2 después de un IAM es seguro, mejora la salud cardiometabólica, así como reduce las tasas de HHF en pacientes con factores de riesgo como DMT2, IC y ERC.
A pesar de estos beneficios, tanto DAPA-MI como EMPACT-MI no demostraron una reducción significativa en la mortalidad con inhibidores de SGLT2.
Cabe destacar que el DAPA-MI excluyó a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardíaca, mientras que el EMPACT-MI incluyó una pequeña proporción de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (aproximadamente el 30%) y un subconjunto con signos o síntomas de insuficiencia cardíaca.
Esta heterogeneidad puede haber contribuido al impacto inconsistente en la mortalidad entre estos ensayos.
Por el contrario, varios estudios observacionales que involucraron principalmente a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han informado una reducción significativa en la mortalidad después de un IAM entre aquellos tratados con inhibidores de SGLT2.
Estos hallazgos sugieren que la presencia de diabetes mellitus tipo 2 es un factor crítico para lograr un beneficio en la mortalidad para los pacientes con IAM que reciben inhibidores de SGLT2.
Por lo tanto, el impacto general de los inhibidores de SGLT2 en la mortalidad después de un IAM, junto con el papel de los moderadores clave, sigue sin entenderse por completo.
Dadas estas complejidades, el presente metaanálisis tuvo como objetivo evaluar la asociación general de los inhibidores de SGLT2 con la mortalidad en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.
Para añadir más detalles sobre el momento de la administración del inhibidor de SGLT2, los autores realizaron un análisis de subgrupos, categorizando los estudios en ensayos de tratamiento temprano (administración dentro de las ocho semanas posteriores al infarto de miocardio) y tardío.
Además, se empleó una metarregresión para explorar moderadores clave, como la presencia de diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardiaca, a fin de determinar qué subgrupos obtienen el mayor beneficio en términos de mortalidad.
Estos análisis se diseñaron para brindar información fundamental para optimizar el uso de inhibidores de SGLT2 en esta población, abordando las limitaciones de los ensayos individuales.
En síntesis, el impacto de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) en la mortalidad después de un infarto de miocardio (IM) sigue siendo incierto.
Además, no se comprende por completo el papel de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la insuficiencia cardíaca (IC) en la modulación de la eficacia de estos fármacos después de un infarto de miocardio.
Este metaanálisis tuvo como objetivo evaluar la asociación de los inhibidores de SGLT2 con la mortalidad por todas las causas en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y explorar los moderadores clave que influyen en este beneficio.
Se realizaron búsquedas en PubMed, Embase y Scopus de ensayos controlados aleatorizados (RTC) y estudios observacionales de emparejamiento por puntaje de propensión (PSM por sus siglas en inglés de propensity score-matched) que evaluaran el impacto de los inhibidores de SGLT2 en la mortalidad posterior al infarto de miocardio.
El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas.
Como se expresó más arriba, se agruparon los cocientes de riesgo (HR) para estimar el efecto de la intervención en la población general y se estratificaron los estudios en ensayos de tratamiento temprano (inhibidores de SGLT2 administrados dentro de las ocho semanas posteriores al infarto de miocardio) y tardío.
La metarregresión evaluó los efectos moderadores de la diabetes mellitus tipo 2 y la insuficiencia cardíaca.
Se incluyeron un total de cinco RCT y cuatro estudios observacionales de PSM que involucraron a 26.753 pacientes (edad media [DE], 62,9 [10,5] años; 6.406 mujeres [24,0%]; 16.369 DMT2 [61,2%]; 13.933 IC [52,1%]).
Los ensayos de tratamiento temprano y tardío comprendieron 16.165 (60,4%) y 10.588 (39,6%) pacientes, respectivamente.
Los inhibidores de SGLT2 redujeron la mortalidad por todas las causas después de un infarto de miocardio (HR 0,79, IC del 95% [0,68, 0,91]; p = 0,001; I 2 = 59%).
El análisis estratificado demostró efectos consistentes tanto en el tratamiento temprano (HR 0,76, IC del 95 % [0,59, 0,98]; p = 0,03; I 2 = 65 %) como en el tardío (HR 0,81, IC del 95 % [0,67, 0,98]; p = 0,03; I 2 = 60 %).
La metarregresión identificó a la diabetes mellitus tipo 2 como un moderador significativo del beneficio en la mortalidad (β = − 0,0049; p = 0,0006).
Al someter al debate los hallazgos comentados, los autores indicaron que los principales se resumieron de la siguiente manera:
(1) los inhibidores de SGLT2 se asociaron con una reducción del 21% en la mortalidad por todas las causas después de un infarto de miocardio;
(2) el tratamiento temprano después de un infarto de miocardio redujo la mortalidad por todas las causas en un 24%;
(3) el tratamiento tardío con inhibidores de SGLT2, junto con terapias de prevención secundaria, condujo a una reducción del 19% en la mortalidad por todas las causas en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio;
(4) la metarregresión identificó la diabetes como un moderador clave, y cada aumento del 1% en los pacientes con diabetes tipo 2 se correlacionó con una reducción adicional del 0,49% en la mortalidad;
(5) el estado de IC no se asoció significativamente con la reducción de la mortalidad;
(6) no hubo diferencias significativas en las asociaciones de mortalidad entre dapagliflozina y empagliflozina.
Estudios recientes han demostrado que la empagliflozina reduce el riesgo de resultados CV y mortalidad en un amplio espectro de riesgo CV en pacientes con DM2, incluida una proporción de pacientes con IAM previo.
Por el contrario, la dapagliflozina ha mostrado reducciones significativas en MACE en pacientes con DM2 con IAM previo, pero sin efectos consistentes en la mortalidad.
Además, Peikert et al. han indicado que la dapagliflozina reduce el riesgo del compuesto de muerte CV y empeoramiento de la IC en pacientes con IC e IAM previo; sin embargo, este estudio incluyó una minoría de individuos con DM2 (49,2%) y no logró demostrar una reducción de la mortalidad.
Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio tienen un alto riesgo de sufrir insuficiencia cardíaca congestiva, independientemente de su estado de diabetes tipo 2.
Si bien la insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en esta población, los ensayos no han demostrado de manera consistente una correlación lineal entre la reducción de las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva debida a los inhibidores de SGLT2 y la mortalidad.
Estos hallazgos sugieren que, si bien los inhibidores de SGLT2 mejoran de manera consistente los resultados, como los eventos adversos mayores y la insuficiencia cardíaca alta en la población que ha sufrido un infarto de miocardio, su efecto sobre la mortalidad sigue sin ser concluyente.
Esta variabilidad puede deberse a diferencias en las características iniciales de los pacientes en los distintos estudios (p. ej., proporciones de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o insuficiencia cardíaca) o a variaciones en los inhibidores de SGLT2 específicos.
Sin embargo, este análisis demostró una reducción consistente de la mortalidad por todas las causas con los inhibidores de SGLT2 en la población que ha sufrido un infarto de miocardio.
En particular, la diabetes mellitus tipo 2 (más que la insuficiencia cardíaca) fue el factor clave que influyó en este beneficio.
Además, esta metarregresión no reveló diferencias significativas en la asociación de la mortalidad entre la dapagliflozina y la empagliflozina, lo que respalda un efecto de clase para los inhibidores de SGLT2 después de un infarto de miocardio.
En cuanto a la fase aguda del IAM, varios ensayos clínicos recientes han explorado el impacto de los inhibidores de SGLT2 cuando se inician poco después del IAM, produciendo resultados contradictorios con respecto a sus efectos sobre las concentraciones de NT-proBNP.
Mientras que los ensayos EMMY y DACAMI demostraron una reducción significativa en los niveles de NT-proBNP en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, los ensayos SOCOGAMI y EMBODY no mostraron una disminución significativa.
Además, el ensayo EMMY demostró diferencias significativas con respecto al valor inicial en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y los volúmenes telesistólico y telediastólico del ventrículo izquierdo en el grupo de inhibidores de SGLT2 en comparación con el grupo placebo.
Cabe destacar que el ensayo EMMY incluyó a pacientes con y sin diabetes tipo 2, mientras que el ensayo DACAMI excluyó a aquellos con diabetes.
James et al., en el estudio DAPA-MI, demostraron los beneficios cardiometabólicos de la dapagliflozina en pacientes con IAM con deterioro de la función ventricular izquierda y sin DM2 previa ni IC crónica.
Sin embargo, las tasas de criterios de valoración clínicos fueron inferiores a las esperadas y la dapagliflozina no redujo la HHF ni la mortalidad.
El último ensayo EMPACT-MI evaluó el impacto de la empagliflozina en la HHF y la mortalidad en pacientes hospitalizados por IAM.
A diferencia del DAPA-MI, este último incluyó una población de mayor riesgo, junto con una proporción de pacientes con DM2 (31%).
La empagliflozina no redujo el criterio de valoración compuesto primario durante el ensayo.
Sin embargo, redujo significativamente el riesgo de HHF sin una reducción significativa de la mortalidad.
Estos estudios incluyeron proporciones variables de individuos con y sin diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardiaca, lo que contribuyó a inconsistencias y resultados contrastantes entre los ensayos.
Esta variabilidad introduce confusión no debido a un problema con los inhibidores de SGLT2 como clase, sino más bien debido a diseños de ensayos que no logran dirigirse a la población de pacientes más apropiada.
Los datos del mundo real de los estudios observacionales de PSM parecen respaldar estos hallazgos.
Dirigidos a una mayoría de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, estos estudios mostraron consistentemente que el tratamiento temprano con inhibidores de SGLT2 después de un IAM impacta favorablemente los resultados CV y de mortalidad, lo que refuerza la hipótesis de que la diabetes mellitus tipo 2 es un factor clave para lograr el beneficio terapéutico.
En el análisis los autores, el tratamiento temprano con inhibidores de SGLT2 después de un IAM se asoció con una reducción del 24% en la mortalidad por todas las causas, y una proporción creciente de diabéticos se asoció con una mayor supervivencia.
Un metaanálisis previo de tres RCTs y un estudio observacional encontró que el uso temprano de inhibidores de SGLT2 en pacientes con IAM tratados con PCI redujo el riesgo de HHF pero no tuvo impacto en la mortalidad.
Sus limitaciones incluyeron un tamaño de muestra pequeño (n = 1311), un seguimiento corto (23-96 semanas) y la exclusión de ensayos recientes como el DAPA-MI y el EMPACT-MI.
Otro metaanálisis informó una reducción de las probabilidades de muerte por todas las causas y de eventos adversos mayores con inhibidores de SGLT2 en pacientes con SCA.
Sin embargo, incluyó estudios observacionales sin PSM, centrados en el SCA (incluida la angina inestable) y excluyó los RCT recientes.
Ninguno de los metaanálisis exploró moderadores como la diabetes de tipo 2 ni tuvo en cuenta las diferencias entre los ensayos mediante metarregresión.
Por el contrario, el metaanálisis propio se centró específicamente en pacientes post-IM, incorporando tanto RCT como estudios con PSM, al tiempo que implementaba un análisis de metarregresión integral para dilucidar el papel de los moderadores clave.
En la práctica contemporánea, los avances en las técnicas de revascularización y las terapias de base han mejorado el pronóstico de los pacientes después de un IAM.
En consecuencia, recientemente se ha cuestionado el papel de los tratamientos fundamentales, como los β-bloqueantes después de un IAM no complicado (ensayo REDUCE AMI).
Por otro lado, se ha demostrado que las terapias de prevención secundaria para controlar los factores de riesgo cardiometabólico mejoran los resultados clínicos en pacientes con y sin DM2 después de eventos CV.
Aunque la comprensión del mecanismo de protección CV con gliflozinas después de un IAM sigue siendo teórica, se han propuesto varios mecanismos.
En particular, los inhibidores de SGLT2 contribuyen a las alteraciones hemodinámicas al reducir los volúmenes de precarga y poscarga.
Estas modificaciones afectan favorablemente la descarga ventricular en pacientes post-IAM, contribuyendo a la reducción del tamaño del infarto.
Además, los inhibidores de SGLT2 exhiben propiedades antioxidantes potenciales que pueden interferir indirectamente con la progresión de la aterosclerosis y también reducir el volumen de placa no calcificada.
Sin embargo, el hallazgo de una reducción significativa en la mortalidad no se observó en los ensayos DAPA-MI o EMPACT-MI.
Cabe destacar que estos ECA se caracterizaron por una baja tasa de eventos y potencia limitada para los puntos finales de mortalidad.
Además, la inclusión de pacientes no diabéticos en DAPA-MI y el porcentaje relativamente bajo de pacientes diabéticos (31%) en EMPACT-MI pueden haber contribuido a la falta de resultados significativos.
Por el contrario, los hallazgos aquí mostrados se alinean con un estudio de registro observacional a nivel nacional realizado por H. Christian Rosén, que demostró una reducción significativa en la mortalidad con inhibidores de SGLT2 en pacientes con DM2 después de un IAM.
Los ensayos EMPRESS MI, DAPAPROTECTOR y PRESTIGE-AMI, junto con los estudios de Agban, Gutiérrez y Li, están evaluando el impacto de los inhibidores de SGLT2 en la remodelación cardíaca, los niveles de NT-proBNP y los cambios estructurales posteriores al infarto de miocardio.
El estudio actual destacó la fuerte asociación entre la mejora de la salud cardiometabólica y la supervivencia después de un infarto de miocardio, destacando la eficacia de los inhibidores de SGLT2 en todo el espectro posterior al infarto de miocardio e identificando la diabetes de tipo 2 como un factor clave que media su beneficio.
Si bien la inclusión de datos del mundo real proporciona información valiosa sobre el uso de inhibidores de SGLT2 en esta población, el análisis de subgrupos por diseño de estudio (ECA frente a PSM) reveló un efecto más consistente en el subgrupo PSM.
Los análisis de metarregresión y sensibilidad demostraron que las diferencias en la fuerza de las asociaciones se moderaron de manera consistente por la diabetes de tipo 2, y su impacto se extendió más allá del diseño del estudio.
Sin embargo, la inclusión de estudios PSM puede haber introducido un sesgo residual, y la dependencia de datos agregados a nivel de estudio limita la información a nivel individual.
Hasta donde se sabe, esta fue la revisión sistemática y el metaanálisis con metarregresión más extensos sobre los inhibidores de SGLT2 y la mortalidad después de un infarto de miocardio.
Al estratificar los ensayos en tratamiento temprano y tardío, el estudio aportó información valiosa sobre el momento de inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2 después de un infarto de miocardio, lo que pudo ayudar a refinar la selección de pacientes y orientar la investigación y la práctica futuras.
Los autores reconocieron varias limitaciones a su propuesta.
En primer lugar, este metaanálisis con metarregresión se basó en datos agregados a nivel de estudio, lo que limitó la granularidad y la comprensión a nivel individual.
En segundo lugar, la inclusión de estudios PSM pudo haber introducido sesgo y confusión.
Las diferencias entre los RCT y la evidencia PSM, si bien ambos demostraron la misma dirección de asociación con la mortalidad, probablemente reflejaron variaciones en la fuerza de la asociación, que podrían atribuirse a diferencias iniciales, en particular la proporción de pacientes con diabetes tipo 2, como se destacó en la metarregresión exploratoria y el análisis de sensibilidad.
Sin embargo, no se puede excluir por completo el potencial de sesgo residual de los estudios PSM.
Además, las limitaciones de los estudios PSM incluyeron la falta de un diseño estricto de nuevo iniciador (p. ej., exposición previa a inhibidores de SGLT2 en el estudio de Dabei Cai et al.) y el uso de comparadores no activos (inhibidores de SGLT2 frente a no usuarios), que pueden haber introducido sesgo de tiempo inmortal y confusión residual.
Por otro lado, los estudios PSM representan más de cerca a las poblaciones del mundo real, lo que ofrece información valiosa sobre la eficacia de los inhibidores de SGLT2 en entornos clínicos más amplios.
En tercer lugar, uno de los estudios incluidos involucró a pacientes con angina inestable, lo que representa el 0,3% de la población general.
En cuarto lugar, uno de los seis estudios clasificados como un ensayo de tratamiento temprano incluyó a pacientes que iniciaron inhibidores de SGLT2 hasta 12 semanas después del alta por IAM, superponiéndose parcialmente con el grupo de tratamiento retrasado.
A pesar de esto, excluir este estudio tanto del análisis general como del de subgrupos no alteró significativamente la tendencia general hacia la reducción de la mortalidad, como lo demostró el análisis de sensibilidad de dejar uno fuera
Por lo tanto, después de una cuidadosa deliberación entre los coautores, se decidió mantener este estudio dentro del grupo de tratamiento temprano para preservar la integridad del análisis general.
En quinto lugar, el análisis de sensibilidad reveló cierto grado de inconsistencias entre los subgrupos.
Sin embargo, a pesar de estas variaciones menores, la tendencia general hacia la reducción de la mortalidad se mantuvo constante, lo que demuestra la solidez del análisis.
En conclusión, en este metaanálisis, el tratamiento temprano y tardío con inhibidores de SGLT2 después de un infarto de miocardio se asoció con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas.
Además, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 se asoció con una mayor reducción de la mortalidad, mientras que la insuficiencia cardíaca no se asoció significativamente con el resultado.
Estos hallazgos respaldan el uso temprano de inhibidores de SGLT2 en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, especialmente aquellos con diabetes mellitus tipo 2, para mejorar la supervivencia, y sugieren que esta asociación puede extenderse más allá del estado de insuficiencia cardíaca.
Los futuros ECA deberían centrarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para evaluar más a fondo el papel de los inhibidores de SGLT2 en el contexto del infarto agudo de miocardio.
* Maremmani M, Ebrahimi R, Centola M, Achilli F, Capone V, Bossone E, Templin C, Di Vece D. Association of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors with mortality across the spectrum of myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jan 22;24(1):29. doi: 10.1186/s12933-025-02592-0. PMID: 39844146; PMCID: PMC11755955.
