Asociación de S100A12 e insuficiencia cardíaca aguda de DBTt2
Un gran número de investigadores de Francia y Canadá, llevaron adelante un estudio que analizó cómo los niveles elevados de S100A12 en suero se asocian con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca aguda en pacientes con diabetes tipo 2* publicando sus conclusiones en la edición de diciembre de 2022 de ESC Heart Failure.
La NOTICIA DEL DÍA comentará hoy este estudio.
La proteína de unión al calcio S100 A12 es una proteína que en humanos está codificada por el gen S100A12. La S100A12 humana, también conocida como calgranulina C, se describió por primera vez en 1995.
El artículo destaca que las complicaciones cardiovasculares (CV) representan la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2.
La inflamación crónica de bajo grado es un proceso clave que promueve las disfunciones macrovasculares y microvasculares y conduce a la enfermedad cardiovascular diabética, incluida la insuficiencia cardíaca (IC).
Ensayos clínicos recientes como LoDoCo 2 y COLCOT 3 proporcionaron evidencia de que la inflamación juega un papel causal en la aparición de eventos CV en pacientes con enfermedad CV (ECV) crónica o reciente, respectivamente, al mostrar que el fármaco antiinflamatorio colchicina disminuyó la riesgo relativo de eventos CV.
La proteína proinflamatoria y quimioatrayente S100A12 es liberada por los neutrófilos y se ha propuesto que contribuye a múltiples enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas y a la ECV.
S100A12 (también llamado EN-RAGE, (Extracellular Newly identified‐RAGE) extracelular recientemente identificado-RAGE) es un miembro de la familia S100/calgranulinas y es uno de los ligandos de RAGE, los receptores de productos finales de glicación avanzada.
La activación de RAGE por sus ligandos tiene múltiples efectos nocivos en los tejidos diana como el corazón y los vasos: promueve el estrés oxidativo, la inflamación por activación del factor de transcripción factor nuclear kappa B que induce la liberación de citocinas (como TNFα e IL-6 ) y moléculas de adhesión, estimula el reclutamiento de leucocitos, la infiltración de macrófagos en la pared vascular y la migración y proliferación de células del músculo liso vascular, lo que finalmente causa disfunción de las células endoteliales y los cardiomiocitos.
S100A12 puede contribuir a la inestabilidad de la placa aterosclerótica y su nivel sérico elevado tiene un valor predictivo para la ruptura de la placa en pacientes con enfermedad arterial coronaria.
Además, las concentraciones elevadas de S100A12 se asocian con la aparición de eventos CV en pacientes con IC crónica , con la progresión del grosor de la íntima-media carotídea y con la calcificación arterial en pacientes hemodializados.
Más globalmente, la adición del suero S100A12 al modelo de riesgo de Framingham mejora la predicción de resultados adversos.
En ratones transgénicos, la sobreexpresión de S100A12 contribuye directamente a la hipertrofia ventricular izquierda, la estenosis de la válvula aórtica y la IC como resultado del factor de crecimiento de fibroblastos producido por los fibroblastos cardíacos en respuesta al medio inflamatorio mediado por S100A12.
En el contexto de la hiperglucemia, las concentraciones sanguíneas de S100A12 se correlacionan con biomarcadores de diabetes como la HbA1C y las concentraciones de glucosa en ayunas.
Además, en lesiones arteriales coronarias post mortem, se observó que la expresión de S100A12 era mayor en pacientes coronarios con diabetes en comparación con aquellos sin diabetes.
A pesar de que estos datos destacan la asociación entre el S100A12 elevado y las ECV por un lado, y el S100A12 elevado en la diabetes por otro lado, solo unos pocos estudios se centraron en la asociación entre el S100A12 circulante y el riesgo CV en personas con diabetes.
En el presente estudio, el objetivo fue probar en una cohorte prospectiva de pacientes con diabetes tipo 2 la hipótesis de que el aumento de las concentraciones séricas de S100A12 se asocia con futuros eventos agudos de IC y eventos CV adversos mayores (MACE).
El estrés hiperglucémico induce la liberación de proteínas inflamatorias como S100A12, uno de los ligandos endógenos de los receptores para productos finales de glicación avanzada (RAGE).
La activación crónica de RAGE tiene múltiples efectos nocivos en los tejidos diana, como el corazón y los vasos, al promover el estrés oxidativo, la inflamación por la liberación de citocinas, la infiltración de macrófagos y la migración y proliferación de células vasculares, lo que en última instancia provoca la disfunción de las células endoteliales y los cardiomiocitos.
El objetivo de este estudio fue investigar el valor pronóstico del S100A12 circulante más allá de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) establecidos para la insuficiencia cardíaca (IC) y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en una cohorte de pacientes con diabetes tipo 2.
Las concentraciones séricas de S100A12 se midieron al inicio en 1345 pacientes con diabetes tipo 2 (58 % hombres, 64 ± 11 años) reclutados en la cohorte prospectiva de SURDIAGENE.
Los criterios de valoración fueron la aparición de IC aguda que requiere hospitalización (HHF por sus siglas en inglés) y MACE.
Se utilizó un modelo de riesgo proporcional ajustado por FRCV establecido (edad, sexo, duración de la diabetes, tasa de filtración glomerular estimada, relación albúmina/creatinina, antecedentes de enfermedad arterial coronaria) y S100A12 sérico.
Durante la mediana de seguimiento de 84 meses, 210 (16 %) y 505 (38 %) pacientes desarrollaron HHF y MACE, respectivamente.
Las concentraciones basales de S100A12 en suero se asociaron con un mayor riesgo de hospitalizaciones [hazard ratio (HR) (intervalo de confianza del 95 %) 1,28 (1,01–1,62)], pero no MACE [1,04 (0,90–1,20)].
Después del ajuste por FRCV, las concentraciones de S100A12 permanecieron significativamente asociadas con un mayor riesgo de HHF [1.29 (1.01–1.65)].
En un subanálisis, se excluyeron los pacientes con alta probabilidad de IC preexistente [propéptido natriurético cerebral N terminal (NT-proBNP) >1000 pg/mL, n = 87].
En los 1258 pacientes restantes, la asociación de S100A12 sérico con el riesgo de HHF tendió a ser más pronunciada [1,39 (1,06–1,83)].
Cuando se incluyó el marcador de IC estándar de oro NT‐proBNP en el modelo, el valor pronóstico de S100A12 para HHF no alcanzó significación.
El método de Youden realizado a los 7 años para la predicción de HHF arrojó un límite óptimo para la concentración de S100A12 de 49 ng/ml (sensibilidad 53,3, especificidad 52,2).
En comparación con aquellos con S100A12 ≤ 49 ng/mL, los pacientes con S100A12 > 49 ng/mL tenían un riesgo significativamente mayor de HHF en el modelo univariado [HR = 1,58 (1,19–2,09), P = 0,0015] pero también en el modelo multivariado [HR = 1,63 (1,23-2,16), P = 0,0008].
Después de agregar NT‐proBNP al modelo multivariado, S100A12 > 49 ng/mL permaneció asociado con un mayor riesgo de HHF [HR = 1,42 (1,07–1,90), P = 0,0160].
Sin embargo, la adición de categorías S100A12 además del modelo multivariado enriquecido con NT‐pro BNP no mejoró la capacidad del modelo para predecir la hospitalización (mejoría relativa de la discriminación integrada = 1,9 %, P = 0,1500).
S100A12 no predice MACE en pacientes con diabetes tipo 2
Los estudios experimentales realizados en ratones transgénicos para S100A12 sugieren fuertemente que S100A12 promueve la aterosclerosis, la vulnerabilidad de la placa, el aneurisma aórtico y las calcificaciones vasculares
Por el contrario, la inhibición farmacológica de S100A12 39 reduce la aterosclerosis y la calcificación vascular.
En humanos, las concentraciones circulantes de S100A12 mejoraron la puntuación de Framingham en un estudio prospectivo basado en la población, son más altas en pacientes con EAC en comparación con controles sanos, y están asociadas con la progresión de la puntuación de calcificación vascular o aterosclerosis en pacientes en hemodiálisis
Se encontró una fuerte asociación entre S100A12 sérico y enfermedades ateroscleróticas, incluyendo el grosor de la íntima-media carotídea, enfermedad arterial periférica, y CAD, .
En conjunto, existe una fuerte evidencia de que la S100A12 alta se asocia con una mayor incidencia a largo plazo de eventos arteriales, independientemente de la presencia de diabetes.
En poblaciones de diabetes que tienen un riesgo particularmente alto de complicaciones CV, todavía hay información limitada sobre la relación entre S100A12 y CAD.
Las concentraciones circulantes de S100A12 predicen MACE y/o muerte en varios estudios prospectivos y poblaciones, pero estos estudios no se centran en la diabetes.
En pacientes con diabetes, un enfoque de proteómica multiplex identificó cuatro nuevos biomarcadores, incluido S100A12, para la predicción de MACE; la alta expresión de estos cuatro marcadores mejoró la predicción del riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
Cabe destacar que, debido a los métodos utilizados en el último estudio, los valores de concentración de S100A12 en suero no estaban disponibles y las comparaciones con este estudio son difíciles.
Sorprendentemente, en esta cohorte de pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de S100A12 no predijeron MACE.
Sin embargo, debido a las heterogeneidades en la población de estudio (prevención primaria frente a secundaria, proporción de diabéticos, edad media) y en la definición de MACE [‘ictus no fatal, infarto de miocardio no fatal y muerte CV (MACE clásico de 3 puntos)’, o «eventos CV, ingreso por IC, eventos CV isquémicos, muerte cardíaca» o «muerte CV, HHF e infarto de miocardio»], las comparaciones directas entre cohortes tienen un valor limitado y las discrepancias aparentes se pueden reconciliar.
Otra posible explicación es que la hiperglucemia y las vías moleculares de los AGE/RAGE pueden no ser el principal determinante de la enfermedad inflamatoria macrovascular diabética, como sugieren otros.
En el entorno inflamatorio altamente macrovascular particular de la diabetes, S100A12 puede no desempeñar un papel clave y no parece contribuir significativamente a MACE, en contraste con HHF. Esto queda por demostrar.
Los autores admiten limitaciones del estudio
En primer lugar, no se requerían imágenes cardíacas para la inclusión en la cohorte SURDIAGENE y, por lo tanto, no se evaluó sistemáticamente la presencia de insuficiencia cardíaca crónica.
La cohorte SURDIAGENE se planeó a principios de la década de 2000 y se centró en los criterios de valoración renal y de MACE clásicos, y no en la insuficiencia cardíaca en ese momento.
Por lo tanto, los antecedentes de CAD, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica y función renal estaban bien documentados en el momento de la inclusión, mientras que la insuficiencia cardíaca no lo estaba.
El mejor sustituto que se encontró para identificar a los pacientes post hoc con IC probable preexistente fue el NT‐proBNP que estaba disponible en toda la cohorte.
Para los análisis de sensibilidad centrados en pacientes con probabilidad baja a intermedia de ICC preexistente, se definieron tres subgrupos de pacientes con probabilidad baja (<125 pg/mL), intermedia (125–1000 pg/mL) y alta (> 1000 pg/mL) probabilidad de CHF en la inclusión.
El umbral de 1000 pg/ml, arbitrario y por definición imperfecto, se basó en los criterios de inclusión utilizados en grandes estudios recientes de IC.
En segundo lugar, aunque S100A12 predijo un mayor riesgo de HHF, las concentraciones de S100A12 no fueron significativamente más altas (P = 0,10) entre los pacientes con incidencia de IC y los pacientes que permanecieron sin IC.
Esto no está a favor de promover S100A12 como un biomarcador independiente para HF.
En tercer lugar, la predicción del riesgo de IC sigue siendo modesta y, además de NT‐pro‐BNP, S100A12 no tuvo un valor pronóstico adicional, lo que limita su interés potencial en la práctica clínica.
Finalmente, este estudio incluyó solo un biomarcador, medido una vez al inicio y no durante el seguimiento.
Como conclusiones los autores plantean que en pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones séricas basales de S100A12 se asociaron de forma independiente con un aumento cercano al 40 % del riesgo de eventos de HHF, pero no con MACE.
S100A12 no tiene un valor incremental para la predicción de IC además del patrón oro NT‐proBNP en este entorno.
En el entorno particular de la diabetes, es probable que la predicción del riesgo de IC mejore en el futuro mediante el uso de marcadores específicos de fibrosis e inflamación, además de los péptidos natriuréticos.
Este es el primer estudio clínico que presenta la vía S100A12 específicamente en el contexto de la IC y la diabetes.
Si la asociación del S100A12 sérico con el riesgo de incidencia de IC fuera confirmada por cohortes más grandes, esto promovería a S100A12 como candidato para un enfoque de múltiples marcadores para una predicción del riesgo de IC más precisa que la proporcionada por NT‐proBNP solo.
* Gellen B, Thorin-Trescases N, Thorin E, Gand E, Ragot S, Montaigne D, Pucheu Y, Mohammedi K, Gatault P, Potier L, Liuu E, Hadjadj S, Saulnier PJ; SURDIAGENE Study group. Increased serum S100A12 levels are associated with higher risk of acute heart failure in patients with type 2 diabetes. ESC Heart Fail. 2022 Dec;9(6):3909-3919. doi: 10.1002/ehf2.14036. Epub 2022 Aug 11. PMID: 36637406; PMCID: PMC9773733.
