Base de datos de casos de Torsade de Pointes relacionados con drogas

Investigadores pertenecientes a la Unidad de Farmacoepidemiología y Farmacoeconomía, de la Facultad de Farmacia, de la Facultad de Medicina de la Universidad Jagellónica, de Cracovia, Polonia publicaron en la edición del 10 de enero de 2022 del BMC Pharmacology & Toxicology información referente a una Base de datos de acceso abierto de casos de Torsade de Pointes relacionados con drogas derivados de la literatura* que será comentado en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.

Manifiestan que la probabilidad total de lograr la aprobación de la FDA para un nuevo candidato a fármaco en la fase 1 de los ensayos clínicos se estima en menos del 10%.

En 2000, la tasa de deserción de medicamentos por razones de toxicidad y seguridad clínica se estimó en aproximadamente un 30%.

Una de las principales razones de los retiros fue la ocurrencia de responsabilidades de seguridad relacionadas con el sistema cardiovascular.

Además, los eventos adversos cardíacos posteriores a la aprobación informados con mayor frecuencia fueron las arritmias cardíacas.

Dado que los problemas cardíacos, incluida la prolongación del intervalo QT/ocurrencia de Torsade de Pointes (TdP), fueron uno de los principales desafíos de seguridad entre 1990 y 2006, los estudios relacionados con el riesgo proarrítmico de los medicamentos se convirtieron en una gran preocupación.

En 2005, el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos para Humanos (ICH, por sus siglas en inglés) emitió dos documentos de orientación sobre la evaluación no clínica (S7B) y clínica (E14) del riesgo cardíaco.

Desde entonces y después de 2006 no se retiraron nuevos fármacos del mercado por causa de la TdP.

A pesar de ser criticado por el carácter conservador, lo que representa un riesgo de terminación innecesaria de candidatos a fármacos potencialmente útiles debido a los resultados positivos de la prueba de responsabilidad del bloqueo del canal hERG, esas guías cumplieron con el propósito previsto.

Sin embargo, los casos de TdP continúan ocurriendo para los fármacos comercializados con reconocida responsabilidad proarrítmica y están siendo reportados en la literatura. Además, el centro de investigación y educación CredibleMeds ha agregado varios medicamentos recién comercializados a la lista QTdrugs en la categoría Posible riesgo de TdP.

Por lo general, el evento de TdP requiere la ocurrencia simultánea de varios factores de riesgo que modifican el riesgo individual, incluida la prolongación del intervalo QT inicial, el sexo femenino, la edad avanzada, la predisposición genética, la alteración electrolítica, las enfermedades cardíacas o las interacciones farmacológicas.

Por lo tanto, este trabajo tuvo como objetivo desarrollar una base de datos de casos de ocurrencia de TdP inducida por fármacos reportados en la literatura junto con una descripción detallada de los posibles factores predisponentes.

Aunque hay listas disponibles de compuestos que se cree que prolongan el intervalo QT y aumentan el riesgo de desarrollar TdP, como la lista de medicamentos QT de CredibleMeds, la lista de CiPA con 27 medicamentos asignados a categorías de riesgo alto/intermedio/bajo de TdP o QT Prolongation Atlas (DIQTA) que presenta las características generales de los pacientes con informes prolongados al Sistema de Informes de Eventos Adversos (FAERS) de la FDA, los autores no encontraron ninguna base de datos que contenga la descripción detallada de casos individuales, es decir, una lista de detalles demográficos y clínicos.

Para desarrollar una base de datos que pueda utilizarse, por ejemplo, para la verificación de modelos de evaluación de riesgos de TdP, se decidió incluir los resultados de la medición de QT, mediciones bioquímicas básicas, así como una dosis de los medicamentos sospechosos, siempre que fue posible hacerlo.

El conjunto de datos proporcionado se puede utilizar para una verificación más eficaz de los modelos in silico desarrollados para predecir el riesgo de TdP de los medicamentos o el análisis de los efectos/la influencia de, por ejemplo, el estado de la enfermedad, el estado de los electrolitos, las interacciones farmacológicas en la alteración del riesgo de TdP.

Dado que se incluyeron la estrategia de manejo de TdP y los resultados de los pacientes, la base de datos puede ser útil para el análisis de la efectividad de la prolongación del intervalo QTc y el tratamiento de TdP.

La base de datos presentada puede considerarse como una extensión de la base de datos publicada recientemente sobre los resultados de los ensayos TQT.(Thorough QT/QTc)

https://tox-portal.com/#/

A los efectos consignados, se realizaron búsquedas en las bases de datos bibliográficas de PubMed, Google Scholar e Internet, a través del motor de búsqueda de Google, para identificar los informes elegibles.

Se incluyeron un total de 424 artículos con una descripción de 634 informes de casos y estudios observacionales.

Cada artículo se examinó manualmente y se enumeró con hasta 53 variables relacionadas con las características del paciente/población, los parámetros generales de salud, los medicamentos utilizados, las mediciones de laboratorio, los resultados del ECG, el manejo clínico y sus resultados, así como las propiedades sospechosas del medicamento y los informes de reacciones adversas informados por la FDA..

La base de datos presentada puede considerarse como una extensión de la base de datos recientemente desarrollada y publicada de información relacionada con la seguridad cardíaca de los medicamentos, parte del proyecto tox-portal que proporciona recursos para la evaluación de la toxicidad cardíaca.

Como conclusiones, el conjunto de datos presentado es la única colección disponible públicamente de los estudios de casos de TdP informados en la literatura.

La base de datos está seleccionada y está disponible gratuitamente para todas las partes interesadas Esto, incluye médicos y especialistas en desarrollo de fármacos/seguridad de fármacos.

Las arritmias relacionadas con fármacos se consideran específicas del fármaco, aunque se trata más bien de una combinación del propio fármaco (p. ej., afinidad por los canales iónicos) y parámetros fisiológicos (p. ej., sexo, concentración de iones en plasma).

Para el último de los grupos mencionados anteriormente, es decir, los especialistas en desarrollo de fármacos, un conjunto sistemático y consistente de datos puede ser potencialmente útil para distinguir entre estos dos grupos diferentes de parámetros.

* Laura K, Barbara W, Sebastian P. Open-access database of literature derived drug-related Torsade de Pointes cases. BMC Pharmacol Toxicol. 2022 Jan 10;23(1):7. doi: 10.1186/s40360-021-00548-0. PMID: 35012678; PMCID: PMC8750847.