Biomarcador peptidómico urinario en la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
Una extensa revisión de autores belgas y alemanes sobre un nuevo biomarcador peptidómico urinario propuesto para la prevención y el tratamiento personalizados de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo fue publicada en la edición de marzo de este año en la revista Proteomics. Clinical Applications*.
Los autores parten de considerar que la insuficiencia cardíaca (IC) es una afección progresiva que comienza con factores de riesgo de disfunción del ventrículo izquierdo (LV) (por ejemplo, hipertensión), avanza a cambios asintomáticos en la estructura cardíaca (por ejemplo, hipertrofia del ventrículo izquierdo) y función (por ejemplo, relajación alterada) y luego evoluciona a IC clínicamente manifiesta, discapacidad y muerte.
La tasa de mortalidad a 5 años de la insuficiencia cardíaca sintomática es de aproximadamente 60% .
La IC diastólica se caracteriza por una relajación lenta del VI, una mayor rigidez del VI, una mayor deposición intersticial de colágeno y una matriz proteica extracelular modificada.
La IC diastólica representa el 40–50% de todos los casos de IC y tiene un pronóstico tan siniestro como la insuficiencia sistólica. En las muestras de población europea reclutadas al azar, la frecuencia de disfunción diastólica asintomática diagnosticada es tan alta como 25% .
Esto constituye un gran grupo de sujetos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca diastólica clínicamente manifiesta.
El objetivo de esta revisión fue describir el descubrimiento y la validación inicial de nuevos biomarcadores peptidómicos urinarios multidimensionales (UPB por sus siglas en inglés) indicativos de DD, que consisten principalmente en fragmentos de colágeno, y describir una hoja de ruta para su introducción en la práctica clínica, como se verá más adelante.
Señalan los autores que la disponibilidad de nuevos medicamentos crea una ventana de oportunidad para montar un ensayo clínico aleatorizado que consolide la aplicabilidad clínica de la UPB para detectar DD.
Si se completa con éxito, dicho ensayo beneficiará al ≈25% de todas las personas mayores de 50 años y abrirá un gran mercado para una herramienta de diagnóstico de DD y dará respuesta al rol de UPB para escoger medicamentos probados para el tratamiento.
Además, los péptidos secuenciados que forman UPB generarán nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la DD y facilitarán el tratamiento personalizado de los pacientes con insuficiencia cardíaca a los que la prevención llegó demasiado tarde.
Si se demuestra que es costo / efectiva, la aplicación clínica de UPB contribuirá a la sostenibilidad de la atención médica en el envejecimiento de la población en transición epidemiológica.
Tanto HF1 como HF2, que son los biomarcadores propuestos están asociados con disfunción diastólica del VI y pronóstico cardiovascular.
Desde un punto de vista clínico, un biomarcador que permite la detección de la etapa asintomática temprana de una enfermedad que afecta a más del 25% de las personas seleccionadas aleatoriamente y tiene una tasa de progresión del 10% a lo largo de 5 años debe tener prioridad sobre un biomarcador que esté al lado de una enfermedad sintomática posterior.
En este sentido, HF1 es un biomarcador de la disfunción diastólica asintomática temprana del VI derivado de un estudio de casos y controles que involucra a pacientes con disfunción subclínica, mientras que la HF2 es un marcador de enfermedad más avanzada, que se deriva al incluir también los casos con HF manifiesta. .
Sin embargo, la introducción de cualquier biomarcador en la práctica clínica requiere un ensayo clínico aleatorizado para demostrar su rendimiento diagnóstico, su utilidad como guía para el inicio del tratamiento y su capacidad costo efectiva.
En tal sentido los autores proponen la realización de un ensayo de HF1 como marcador de disfunción diastólica asintomática con un diseño similar al del estudio PRIORITY, cuyo objetivo fue justificar el valor clínico del biomarcador CKD273 en la etapa temprana de la enfermedad enfermedad renal crónica.
En un ensayo de HF1, los pacientes con tres o más factores de riesgo de disfunción diastólica del VI además de la edad (≥50 años) se estratificarán de acuerdo con su nivel de HF1 en la orina.
Las patentes de bajo riesgo (HF1 <–0.35) se observarán sin intervención distinta de la atención habitual, mientras que las de alto riesgo (HF1 ≥ ‐0.35) se asignarán al azar a la atención habitual o la atención habitual más una intervención. El tratamiento o período de observación será de 3 años.
Los autores proponen que los medicamentos que deben considerarse incluyen un antagonista selectivo del receptor de aldosterona (finerenona), un inhibidor selectivo del marcapasos sinoatrial (ivabradina), un inhibidor del receptor de neprilisina (sacubitrilo / valsartán), o un estimulante soluble activo de la ciclasa-ciclasa (vericiguat) .
Los cálculos del tamaño de la muestra se basaran en los datos recopilados en el marco de FLEMENGHO (Flemish Study on Environment, Genes and Health Outcomes) un estudio de población basado en la familia, cuyo reclutamiento comenzó en 1985..
El riesgo a 5 años de desarrollar disfunción diastólica del VI fue del 30% entre los participantes mayores (≥50 años) con sobrepeso, hipertensión y niveles de HF1 en la orina de –0.35 o más .
Entre los pacientes con el mismo perfil de riesgo, pero con niveles urinarios de HF1 por debajo de –0,35, la tasa de 5 años de disfunción diastólica del VI fue del 15%.
Los cálculos del tamaño de la muestra para el ensayo aleatorizado suponen una disminución del 30% en la incidencia de disfunción diastólica del VI en pacientes que reciben una intervención farmacológica específica en comparación con el grupo control. Con la tasa de acumulación establecida en 2 años y con el nivel α y la potencia de la prueba de log-rank establecida en 0.05 y 0.80, respectivamente, probar una hipótesis de dos caras durante 3 años de seguimiento requerirá 1160 participantes (580 por grupo).
Con el nivel α y la potencia establecidos de manera similar, 580 pacientes inscritos en el grupo de observación de bajo riesgo deberían ser suficientes para la comparación de la precisión pronóstica de HF1 con los pacientes de alto riesgo asignados al azar al brazo de control en el ensayo.
Los estudios resumidos en esta revisión resaltan el potencial de la peptidómica urinaria en el cribado de la disfunción diastólica silenciosa en una etapa en la que todavía es posible prevenir una disfunción cardíaca irreversible.
La validación adicional de HF1 debería allanar el camino para su introducción en la práctica clínica, en particular en el punto de ingreso en la atención médica, es decir, la práctica primaria, donde la necesidad de una herramienta de detección no invasiva para la disfunción diastólica del VI es de suma importancia.
Todo lo que se necesita para medir el HF1 es una muestra de orina de media mañana de 5 ml. La disponibilidad de nuevos medicamentos crea una ventana de oportunidad para organizar un ensayo clínico aleatorizado que persiga este objetivo.
Si se concluye con éxito, dicho ensayo beneficiará a aproximadamente el 25% de todas las personas mayores de 50 años con riesgo de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, proporcionando así un gran mercado potencial para una prueba de diagnóstico y cualquier fármaco probado.
Los péptidos secuenciados que componen HF1, mediante la identificación de las proteínas parentales, brindarán nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la disfunción diastólica del VI y facilitarán el tratamiento personalizado de los pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica para quienes la prevención llegó demasiado tarde.
Finalmente, si se demuestra que es C / E, la aplicación clínica de HF1 contribuirá a la sostenibilidad de la atención médica en el envejecimiento de la población en la transición epidemiológica.
* Zhang ZY, Nkuipou-Kenfack E, Staessen JA. Urinary Peptidomic Biomarker for Personalized Prevention and Treatment of Diastolic Left Ventricular Dysfunction. Proteomics Clin Appl. 2019 Mar;13(2):e1800174. doi: 10.1002/prca.201800174. Epub 2019 Feb 18.
