Biomarcadores y parámetros clínicos como predictores de supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca chagásica
Investigadores que se desempeñan en diversas dependencias del Instituto do Coração del Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Brazil, publicaron en la edición del 18 de diciembre de 2023 del PLoS Neglected Tropical Diseases los resultados y conclusiones de la evaluación que realizaron de biomarcadores y parámetros clínicos como predictores de supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca chagásica*.
Indican introduciendo el tema, que la enfermedad de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi, es una afección frecuente que afecta aproximadamente a 7 millones de personas en todo el mundo.
La carga de enfermedad es particularmente alta en países como Argentina, Brasil, México y Bolivia.
También se han informado casos de enfermedad de Chagas en los Estados Unidos, Europa, Australia y Japón.
A pesar de la disponibilidad de terapias convencionales para la insuficiencia cardíaca (IC), los pacientes con miocardiopatía chagásica (MCC) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) experimentan una peor calidad de vida, mayores tasas de hospitalización y una mayor mortalidad en comparación con otras etiologías.
El proceso inflamatorio crónico subyacente en la enfermedad de Chagas puede contribuir a estos resultados adversos.
La inflamación observada en la enfermedad de Chagas puede ser tanto causada por el T. cruzi como una consecuencia de la IC, desempeñando un papel central en la patogénesis y progresión de la enfermedad.
El estrés hemodinámico asociado con la insuficiencia cardíaca desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6, IL-1β y angiotensina II, que se consideran biomarcadores de inflamación.
A pesar de numerosos estudios que establecen la asociación entre las medidas de inflamación y la gravedad y el pronóstico de la IC, los ensayos clínicos de terapias antiinflamatorias han mostrado un éxito limitado.
Es fundamental incluir la medición de otros biomarcadores, como el péptido natriurético cerebral (BNP) y la troponina cardíaca, como indicadores de estrés mecánico y lesión miocárdica, respectivamente, debido a su valor pronóstico.
El papel de T. cruzi en la progresión de la miocardiopatía chagásica sigue siendo controvertida.
El objetivo de este estudio fue examinar la asociación de biomarcadores y parasitemia con la aparición del resultado primario compuesto en pacientes con HFrEF crónica estable de etiología chagásica.
Al investigar estos factores, el objetivo fue mejorar la comprensión de la enfermedad y sus implicaciones para el tratamiento del paciente.
La enfermedad de Chagas, endémica en América Latina y propagándose globalmente debido a la emigración, tiene una carga sanitaria significativa, particularmente en relación con el desarrollo de insuficiencia cardíaca (IC).
La miocardiopatía chagásica (MCC) se caracteriza por una enfermedad inflamatoria crónica del miocardio.
Este estudio tuvo como objetivo identificar parámetros inflamatorios y biomarcadores que podrían ayudar en el manejo de estos pacientes.
Se realizó un estudio de cohorte en un centro único de cardiología terciaria durante un período de seguimiento medio de 2,4 años.
El estudio incluyó a pacientes con IC secundaria a CCM inscritos entre octubre de 2013 y julio de 2017.
Se evaluaron diversos parámetros clínicos, hallazgos ecocardiográficos, estado de parasitemia, niveles de péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina T (TnT), y biomarcadores inflamatorios (IL-6, IL -10, IL-12p70, IL-17A, adiponectina e IFN-γ).
El estudio abarcó una cohorte de 103 pacientes, el 70% masculinos, con una edad media de 53 años.
La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 28%, clasificándose el 40% de los pacientes en clase funcional NYHA II.
El nivel medio de BNP fue de 291 pg/ml.
La tasa de mortalidad observada durante el período de estudio fue del 38,8%.
Los predictores de menor supervivencia se identificaron como niveles elevados de BNP, TnT, FEVI reducida y aumento de adiponectina (umbrales: BNP > 309 pg/ml, TnT > 27,5 ng/ml, FEVI < 25,5%, adiponectina > 38 μg/ml).
En particular, no hubo evidencia que indicara una relación entre la parasitemia y los parámetros inflamatorios con menor supervivencia en estos pacientes, incluidos INF-γ, IL-6, IL-10, IL12-(p70) e IL17a.
Los autores resumen lo hasta aquí expuesto señalando que la enfermedad de Chagas, que afecta aproximadamente a 7 millones de personas en todo el mundo, produce peores resultados en pacientes con miocardiopatía chagásica (MCC) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER) en comparación con otras etiologías.
Se cree que el proceso inflamatorio crónico asociado con la enfermedad de Chagas contribuye a estos resultados adversos.
Los biomarcadores inflamatorios como TNF-α, IL-6, IL-1β y angiotensina II se liberan debido al estrés hemodinámico en la insuficiencia cardíaca y se consideran indicadores de inflamación.
El papel de T. cruzi en la progresión de la miocardiopatía chagásica sigue siendo controvertida.
Además, el péptido natriurético cerebral (BNP) y la troponina cardíaca son biomarcadores esenciales para evaluar el estrés mecánico y la lesión miocárdica, respectivamente, debido a su valor pronóstico.
Sin embargo, los estudios que correlacionan los biomarcadores inflamatorios con el pronóstico en pacientes con CCM han arrojado resultados contradictorios.
En este estudio, los biomarcadores inflamatorios no fueron predictores de supervivencia en pacientes con ICFEr de etiología chagásica.
En cambio, la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), los niveles elevados de BNP y TnT se identificaron como fuertes predictores de una menor supervivencia.
Esto sugiere que en pacientes con insuficiencia cardíaca chagásica avanzada, el papel de los marcadores inflamatorios en la predicción de la supervivencia puede ser limitado.
Los principales hallazgos mostraron que el BNP, la TnT y la FEVI reducida fueron identificados como fuertes predictores de menor supervivencia en pacientes con IC chagásica con ICFEr (umbrales: BNP > 309 pg/ml, TnT > 27,5 ng/ml, FEVI < 25,5%).
Además, los niveles de adiponectina > 38 μg/mL también resultaron ser un predictor de menor supervivencia, aunque con una correlación moderada.
No se encontró evidencia que respaldara una relación entre los parámetros inflamatorios (incluidos INF-γ, IL-6, IL-10, IL12-(p70), IL17a y galectina) y una menor supervivencia en estos pacientes y los niveles de parasitemia no mostraron una relación con una mayor mortalidad.
Estudios anteriores han demostrado que biomarcadores elevados como TnT o BNP se asocian con un peor pronóstico en la IC, lo que se confirmó en este estudio.
Sin embargo, es importante señalar que la mayoría de los estudios se han realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca de cualquier etiología.
En la población chagásica, la asociación entre elevación del péptido natriurético y TnT de alta sensibilidad con peor pronóstico ha sido corroborada en algunos estudios.
Sin embargo, ha habido resultados contradictorios, y un estudio no confirmó esta relación cuando se utilizó un ensayo de TnT no altamente sensible.
La combinación de múltiples factores para la estratificación del riesgo parece ser un enfoque prometedor.
Se ha demostrado que la medición de péptidos natriuréticos en combinación con biomarcadores que indican necrosis miocárdica (TnT) e inflamación (proteína C reactiva de alta sensibilidad; hs-CRP) mejora la predicción del riesgo.
Además, la presencia de disfunción ventricular, particularmente cuando la fracción de eyección es inferior al 25,5%, se ha asociado con una menor supervivencia y se confirmó en este estudio.
Además, se encontró que la adiponectina, otro biomarcador implicado en la fisiopatología de la enfermedad de Chagas, estaba elevada y se correlacionaba con una menor supervivencia, aunque la correlación era más débil.
Se han informado hallazgos similares en otras investigaciones que incluyeron pacientes chagásicos.
Sin embargo, su papel en la CCM sigue siendo controvertido.
Sus niveles elevados se asocian con disfunción sistólica, que probablemente se deba a la hiperactividad de los adipocitos en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Este aumento podría deberse a una acción antiinflamatoria compensatoria.
La inflamación sistémica ha sido reconocida como un mecanismo fisiopatológico común en la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, y predice malos resultados independientemente de la FEVI o de la clase funcional de la New York Heart Association.
Estudios como ASCEND-HF y TIME-CHF han informado niveles elevados de usCR hsCRP en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Entre los diversos biomarcadores inflamatorios estudiados en este ensayo, la interleucina-1 (IL-1) no se correlacionó con una menor supervivencia.
Sin embargo, estudios previos han relacionado la IL-1 con el deterioro de la función sistólica y diastólica a través de diversas vías.
Se han investigado otros biomarcadores como IFN-γ, TNF-α, IL-6 e IL-1β, y se han encontrado niveles más altos en pacientes con enfermedad cardíaca chagásica en otras cohortes de pacientes, lo que contradice los hallazgos de este estudio actual.
De manera similar, se ha observado una expresión elevada de IFN-γ en muestras de suero de pacientes con miocardiopatía chagásica en comparación con aquellos con la forma indeterminada.
Por otro lado, la expresión de IL-10 se ha asociado con una mejor función cardíaca según los valores de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo.
Al comparar esta cohorte con otros estudios, es importante señalar que este estudio incluyó solo pacientes con CCM y disfunción ventricular significativa, mientras que los estudios discutidos anteriormente tenían diferentes características de los pacientes.
Esta cohorte estuvo compuesta principalmente por pacientes en clase funcional II y III, que eran más jóvenes y tenían niveles más bajos de BNP.
Además, la mayoría de los otros estudios fueron transversales o retrospectivos, a pesar de tener un tamaño de muestra mayor.
Por lo tanto, las características específicas de esta población de estudio, incluidos pacientes con CCM y disfunción ventricular significativa, pueden explicar las discrepancias en los hallazgos de los biomarcadores inflamatorios en comparación con otros estudios.
La importancia de la parasitemia persistente en el pronóstico de la CCM es un tema de discusión.
Los estudios observacionales han demostrado que el tratamiento con benznidazol, en comparación con ningún tratamiento etiológico, se asociaba con una reducción de la progresión de la enfermedad y una seroconversión negativa.
Sin embargo, una vez establecida la enfermedad cardíaca, la parasitemia puede tener menos influencia en el curso clínico, desempeñando un papel predominante el daño inmunológico a los tejidos.
El estudio BENEFIT, en el que participaron 2.854 pacientes seguidos durante una media de 5,4 años, demostró que el tratamiento con benzonidazol redujo la parasitemia pero no afectó significativamente el pronóstico en comparación con el grupo de control.
Otro aspecto importante a resaltar es la importancia de encontrar predictores de pronóstico en esta población porque la estratificación del riesgo es esencial para la prevención de eventos fatales.
Por lo tanto, cada paciente de Chagas debe ser estratificado y está recomendado por varias guías clínicas.
La disfunción ventricular, que fue un factor predictivo en el presente estudio, también forma parte de esta estratificación y de algunas puntuaciones.
Existen estudios limitados que correlacionan los biomarcadores inflamatorios con el pronóstico en pacientes con CCM.
Un estudio realizado en Venezuela no encontró una correlación significativa entre los niveles séricos de PCR, TNF-α, IL-1β, IL-2 y la gravedad de la insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, otros estudios han informado de un peor pronóstico en pacientes con niveles elevados de IL-2 y miocardiopatía dilatada.
Además, los niveles elevados de IL-6 y PCR se han asociado con un peor pronóstico en algunos estudios.
En general, la relación entre los biomarcadores inflamatorios y el pronóstico en pacientes con CCM aún no se comprende completamente y se necesita más investigación para dilucidar su papel.
Es crucial mencionar cómo las unidades de tipificación discreta (DTU) de T. cruzi pueden influir en la patogénesis de la CCM, que se conocen colectivamente como seis DTU (TcI—TcVI).
Entre estos, TcI exhibe la distribución geográfica más amplia, abarcando ciclos tanto selváticos como domésticos en América del Norte, América Central y América del Sur.
Las infecciones asociadas con esta DTU a menudo se presentan con miocardiopatías graves.
Por el contrario, TcII se encuentra predominantemente en los ciclos domésticos y está relacionado con pacientes con trastornos cardíacos caracterizados por megaesófago y megacolon.
TcIII exhibe baja patogenicidad.
Hasta el momento, no hay evidencia definitiva que sugiera que genotipos específicos de T. cruzi induzcan directamente un resultado clínico particular en la enfermedad de Chagas crónica en ausencia de otros factores contribuyentes.
Sin embargo, es evidente que las distintas presentaciones clínicas de la enfermedad de Chagas están influenciadas tanto por factores del huésped como del parásito.
El estudio presentó limitaciones y fortalezas
En primer lugar, fue un estudio unicéntrico.
En segundo lugar, el tamaño de la muestra de pacientes fue relativamente pequeño.
En tercer lugar, un número sustancial de pacientes (581) fueron excluidos debido a diferentes etiologías, recomendaciones de trasplante de corazón o abandono.
A pesar de estas limitaciones, este ensayo cuenta con fortalezas que incluyen su diseño de cohorte prospectivo y la amplia gama de marcadores empleados, que abarcan marcadores inflamatorios sistémicos y cardíacos del huésped, marcadores funcionales cardíacos y marcadores de parásitos cualitativos y cuantitativos.
Otra limitación notable fue que los kits utilizados en este estudio fueron más generales y pueden haber pasado por alto a pacientes con formas más leves o etapas más tempranas de insuficiencia cardíaca (IC).
Como conclusiones, los autores señalan que en esta cohorte, los biomarcadores inflamatorios no fueron predictores de supervivencia en pacientes con ICFEr de etiología chagásica.
Sin embargo, se observaron fuertes asociaciones entre niveles reducidos de FEVI, BNP y TnT y tasas de supervivencia más bajas en estos pacientes.
Estos hallazgos sugieren que, en pacientes chagásicos con IC grave, el papel de los marcadores inflamatorios en la predicción de la supervivencia puede ser limitado.
* Bocchi EA, Veiga Guimarães G, Espinoza Romero C, Sato PK, de Freitas VLT, Yamashiro Kanashiro EH, Furuchó CR, Das Dores Cruz F, Shimoda Nakanishi É, Busser FD, Bezerra RC, Westphalen EVN, Cisotto Rocha M, Shikanai Yasuda MA. Assessment of biomarkers and clinical parameters as predictors of survival in patients with chagasic heart failure. PLoS Negl Trop Dis. 2023 Dec 18;17(12):e0011847. doi: 10.1371/journal.pntd.0011847. PMID: 38109427; PMCID: PMC10760923.
