Bisoprolol para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con alto riesgo de exacerbación
Investigadores del Reino Unido publicaron en la edición de mayo de 2025 del Health Technology Assessment (HTA) los resultados y conclusiones de un ensayo controlado y randomizado que analizó los efectos y la seguridad del bisoprolol suministrado a pacientes con EPOC que sufrieran frecuentes exacerbaciones*.
Tal será el tema que hoy se desarrollará en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores comenzaron recordando que el documento de estrategia de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) de 2023 definió la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como «una afección pulmonar heterogénea caracterizada por síntomas respiratorios crónicos (disnea, tos, producción de esputo, exacerbaciones) debido a anomalías de las vías respiratorias (bronquitis, bronquiolitis) o de los alvéolos (enfisema) que causan una obstrucción persistente y a menudo progresiva del flujo de aire».
Señalaron que la EPOC está causada predominantemente por la inhalación de partículas y gases tóxicos, sobre todo por fumar tabaco pero la contaminación del aire en interiores y exteriores y la exposición ocupacional al polvo, los vapores y los humos pueden ser factores contribuyentes significativos.
La prevalencia y los resultados evolutivos de la EPOC están fuertemente asociados con la privación social y la pobreza, añadieron.
Las personas con EPOC suelen presentar disnea que empeora progresivamente con el esfuerzo y tos productiva, siendo que suele diagnosticarse a partir de los 40 años y cuya prevalencia aumenta con la edad.
La limitación progresiva del flujo aéreo en la EPOC se asocia con un aumento de la discapacidad, el ausentismo laboral, la morbilidad a largo plazo, las comorbilidades físicas y psicológicas comunes y la mortalidad prematura.
Las personas con EPOC tienen mayor probabilidad de presentar comorbilidades asociadas, como cardiopatía isquémica, hipertensión, , insuficiencia cardíaca, diabetes, síndrome metabólico, osteoporosis, depresión y cáncer de pulmón, que aumentan la morbilidad, empeoran el pronóstico y complican su tratamiento.
Se ha reportado insuficiencia cardíaca no diagnosticada en hasta el 14% de los pacientes con EPOC.
En el Reino Unido el 2% de las personas con EPOC presentan ≥ 2 comorbilidades.
Los deterioros agudos de los síntomas, conocidos como exacerbaciones, son una característica clínica importante de la EPOC y el resultado principal del presente estudio.
Las exacerbaciones suelen estar precipitadas por una infección vírica o bacteriana o por la contaminación del aire, y se caracterizan por un aumento de la disnea o la tos, la expectoración de esputo y malestar general.
Se asocian con una tasa acelerada de deterioro de la función pulmonar, una reducción de la actividad física, una reducción de la calidad de vida, un aumento de la mortalidad, un mayor riesgo de comorbilidades y un aumento de los costes directos e indirectos.
El estudio observacional Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) identificó un fenotipo frecuente de exacerbador definido como ≥ 2 exacerbaciones en un año, que afecta a aproximadamente el 25 % de los pacientes con EPOC.
Los pacientes con este fenotipo tienen un 84 % de probabilidades de sufrir al menos una exacerbación en el año siguiente;
Además, este fenotipo de exacerbador frecuente es estable durante al menos 3 años y puede identificarse de manera confiable mediante el recuerdo del paciente.
Los exacerbadores frecuentes del EPOC incurren en una cantidad desproporcionada del gasto anual del NHS.
A nivel mundial, se calcula que 391 millones de personas tienen EPOC, el 80% de las cuales (315 millones) viven en países de ingresos bajos y medianos.
En 2019, se estima que 3,2 millones de personas murieron de EPOC a nivel mundial, lo que convierte a la EPOC en la tercera causa principal de muerte en todo el mundo.
En los países de ingresos altos, la EPOC es la quinta causa principal de muerte, mientras que en los países de ingresos bajos y medianos, la EPOC es la tercera o cuarta causa principal de muerte.
Además de ser una de las principales causas de muerte, la EPOC es una de las principales causas de carga de enfermedad, cuantificada como años de vida ajustados por discapacidad (AVAD ó DALY por sus siglas en inglés de disability-adjusted life-year).
La EPOC es la sexta causa principal de carga de enfermedad a nivel mundial para todos los grupos de edad; para el grupo de edad de 50 a 74 años, la EPOC es la cuarta causa principal de AVAD; y para el grupo de edad ≥ 75 años, la EPOC es la tercera causa.
En el Reino Unido, la EPOC es una importante carga para la salud pública y personal.
En 2015, se estimó que 1,2 millones de personas en el Reino Unido vivían con un diagnóstico de EPOC (4,5 % de la población > de 40 años) y esto parece estar aumentando.
La prevalencia de la EPOC en el Reino Unido es más alta en el noreste, el noroeste y Escocia.
El Reino Unido tiene la 12.ª mayor tasa de muertes registradas por EPOC en el mundo, con una tasa de mortalidad estandarizada por edad de 210 muertes por millón; la EPOC es la tercera causa principal de muerte, con aproximadamente 35 000 personas que murieron en 2019.
Más del 80 % de estos pacientes independientemente de su gravedad, informan una calidad de vida reducida.
La encuesta internacional de pacientes Continuing to Confront COPD (chronic obstructive pulmonary disease) informó que el 53 % de las personas con EPOC en el Reino Unido están en edad laboral, el 52 % de las cuales no pueden trabajar debido a dicha patología.
Se ha estimado que el coste económico total de cada persona con EPOC para el Reino Unido es de 18.803 $, de los cuales 83 % ($15.579) son costes indirectos relacionados con la jubilación prematura y la reducción de la productividad.
La EPOC le cuesta al NHS 1.900 millones de libras al año (U$D2.400 millones); para cada paciente con EPOC en 2012-3, los costes directos anuales promedio del NHS fueron de 3224 $, de los cuales el 26 % se debe a visitas al médico general (GP por sus siglas en inglés de general practitioner), el 26 % a visitas a especialistas, el 20 % a exacerbaciones de hospitalizaciones y el 10 % a costes de medicamentos.
La mayoría (81 %) de la atención de la EPOC suele ser proporcionada por GP, y cada paciente con EPOC tiene una media [desviación estándar (DE)] de 8,3 (11,9) visitas médicas relacionadas con la EPOC cada año.
La EPOC es la segunda causa principal de ingreso hospitalario de emergencia en el Reino Unido y es una de las afecciones hospitalarias más costosas tratadas por el NHS.
En 2018-9, hubo 137,000 ingresos hospitalarios por exacerbación de la EPOC, con una duración promedio de la estadía de 6 días, lo que representa 660,000 días-cama.
En el Reino Unido, el 15% de la atención de la EPOC generalmente es proporcionada por un especialista, y el 15% de las personas con EPOC informaron que habían sido ingresadas una vez en el hospital en el último año.
Más del 30% de los pacientes ingresados en el hospital con una exacerbación son readmitidos dentro de los 30 días, y un promedio del 12% de ellos mueren en el año posterior al ingreso al hospital.
A pesar de los avances en el tratamiento, todavía existe una necesidad no satisfecha de mejorar el tratamiento farmacológico de la EPOC, en particular en la prevención de las exacerbaciones.
El estudio presentado aquí abordó esta cuestión probando si la administración del betabloqueante bisoprolol a personas con EPOC reducía la tasa de exacerbación.
Los autores justificaron esta prescripción señalando que los fármacos bloqueadores de los beta-adrenoceptores (beta-bloqueadores) bloquean los beta-adrenoceptores en el corazón, la vasculatura periférica, los bronquios, el páncreas y el hígado.
Está bien establecido que los betabloqueantes reducen la morbilidad y la mortalidad en personas con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca, siendo el uso de betabloqueantes una recomendación guía para personas que han sufrido un infarto de miocardio o tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.
En el momento en que se desarrolló el estudio actual, había un cuerpo sustancial de evidencia de estudios observacionales y ensayos cardiovasculares de que los betabloqueantes estaban asociados con una reducción de la mortalidad y las exacerbaciones en personas con EPOC.
En 2014, una revisión sistemática de estudios observacionales y ensayos cardiovasculares de betabloqueantes en personas con EPOC identificó 15 estudios con un total de 121,956 pacientes con EPOC seguidos entre 1 y 7 años.
Un metaanálisis demostró que el uso de betabloqueantes en personas con EPOC se asoció con una reducción del 28 % [IC del 95 %: 17-37] en la mortalidad y del 37 % [IC del 95 %: 29-43] en las exacerbaciones.
La revisión sistemática identificó la necesidad de realizar ensayos a largo plazo para evaluar la seguridad y la eficacia de estos fármacos en pacientes con EPOC y para aclarar si son beneficiosos para aquéllos sin comorbilidades cardiovasculares .
Uno de los problemas que complican los estudios de betabloqueantes en la EPOC es que las exacerbaciones y la insuficiencia cardíaca comparten una presentación sintomática común, y los betabloqueantes tienen un beneficio comprobado en la insuficiencia cardíaca.
Es posible que la clasificación errónea de las exacerbaciones de la insuficiencia cardíaca como exacerbaciones de la EPOC pueda dar como resultado erróneamente que los betabloqueantes se asocien con una reducción de las exacerbaciones de esta última condición.
Sin embargo, en el momento en que se desarrolló el estudio actual, existía evidencia de que el uso de betabloqueantes en personas con EPOC sin enfermedad cardiovascular conocida se asociaba con un menor riesgo de exacerbaciones agudas de la EPOC y que cualquier efecto beneficioso de los fármacos cardioactivos sobre las exacerbaciones de la EPOC parecía ser específico de los betabloqueantes.
En un estudio de cohorte observacional holandés, el uso de betabloqueantes en personas con EPOC sin enfermedad cardiovascular conocida se asoció con una menor probabilidad de exacerbación [cociente de riesgos instantáneos (HR) 0,66, IC del 95 %: 0,52 a −0,86].
En un estudio observacional adicional, el uso de betabloqueantes en pacientes con evidencia de enfermedad arterial coronaria en la tomografía computarizada (TC) [cociente de tasas de incidencia (IRR) 0,67; IC del 95 %: 0,48 a 0,93] y también en personas con EPOC sin enfermedad arterial coronaria en la TC (IRR 0,76; IC del 95 %: 0,58 a 0,99) se asoció con un menor riesgo de exacerbación.
Este estudio también observó que el efecto beneficioso de los betabloqueantes fue evidente en pacientes que requerían oxigenoterapia a largo plazo y fue específico de la clase, ya que el uso de otros fármacos cardioactivos utilizados para tratar la enfermedad cardíaca (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina) no tuvo un efecto demostrable sobre el riesgo de exacerbación de la EPOC.
La justificación del estudio sobre bisoprolol en la EPOC (BICS por sus siglas en inglés de bisoprolol in the Clinical Study) se basó en los hallazgos de revisiones sistemáticas de estudios observacionales y ensayos cardiovasculares que indicaban que el uso de betabloqueantes en personas con EPOC reducía el riesgo de exacerbaciones.
Además, la asociación beneficiosa con las exacerbaciones se extendía a personas con EPOC sin enfermedad cardiovascular y parecía ser específica de la clase.
Sin embargo, los resultados positivos de estos estudios observacionales y ensayos cardiovasculares debían considerarse con cautela, y se justificaba un ensayo pragmático, prospectivo, doble ciego y aleatorizado.
Uno de los problemas que rodean el uso de betabloqueantes en personas con EPOC es el de la seguridad debido a las preocupaciones clínicas sobre los efectos adversos en la función respiratoria y la interferencia con los medicamentos utilizados para tratar la EPOC.
El sistema betaadrenérgico contiene beta1 y beta2-adrenorreceptores; los beta1-adrenorreceptores se encuentran predominantemente en el corazón, mientras que los beta2-adrenorreceptores son más ubicuos, encontrándose predominantemente en el corazón y los pulmones, pero también en el músculo esquelético y los vasos sanguíneos periféricos.
Los betabloqueantes que antagonizan los efectos de los beta2-agonistas podrían tener efectos respiratorios adversos; de hecho, para el asma, una afección con limitación reversible del flujo de aire, los betabloqueantes están contraindicados.
Los bloqueadores beta1-selectivos como el bisoprolol tienen 13,5–19,6 veces más afinidad por los beta1-adrenorreceptores que por los beta2-adrenorreceptores y no deberían causar broncoconstricción.
La evidencia clínica respalda que el bisoprolol es seguro en la EPOC, y el uso de bloqueadores beta1-selectivos en pacientes con EPOC e insuficiencia cardíaca es una recomendación de las guías porque se considera seguro.
A pesar de estas últimas, el uso de betabloqueantes en personas con EPOC con enfermedad cardiovascular sigue siendo subóptimo debido a preocupaciones infundadas sobre los posibles efectos adversos del betabloqueo en la función de las vías respiratorias.
La evidencia en el momento en que se desarrolló BICS era que el uso de betabloqueantes en personas con EPOC sería seguro.
Una revisión sistemática con metaanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) que investigó los efectos de los bloqueadores beta1-selectivos en la función pulmonar [volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)] y los síntomas respiratorios en personas con EPOC informó que la administración de bloqueadores beta1-selectivos a personas con EPOC no se asoció con ningún cambio significativo en el FEV 1 , ningún aumento en los síntomas respiratorios o ningún cambio en la respuesta al tratamiento con agonistas beta2 inhalados.
En resumen, múltiples estudios observacionales y ensayos cardiovasculares indican que los bloqueadores beta1 selectivos son potencialmente beneficiosos para reducir las exacerbaciones en personas con EPOC, incluyendo aquellas sin enfermedad cardiovascular.
Para la mayoría de las personas con EPOC, no hay indicación para el uso de betabloqueadores para la enfermedad cardiovascular.
A pesar de las recomendaciones de las guías, los betabloqueadores continúan siendo infrautilizados en personas con EPOC, debido a preocupaciones de seguridad infundadas.
Un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo se consideró apropiado para investigar si los betabloqueadores son beneficiosos en la EPOC y para abordar las preocupaciones de seguridad no fundamentadas en estas personas.
BICS fue un ensayo pragmático de efectividad de bisoprolol una vez al día (un bloqueador beta1 selectivo) versus placebo en personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación aguda para determinar principalmente la efectividad clínica y el costo-efectividad en la prevención de exacerbaciones.
La hipótesis que se puso a prueba fue que la reutilización de un fármaco conocido y económico, bisoprolol, añadido al tratamiento habitual de la EPOC, reducía el riesgo de exacerbación que requiriera tratamiento con antibióticos y/o corticosteroides orales durante el año de tratamiento, producía mejoras en la calidad de vida y era seguro y beneficioso.
El objetivo principal fue determinar la relación costo-efectividad clínica (en términos de número de exacerbaciones que requieren un cambio en el tratamiento) y la relación costo-efectividad de agregar bisoprolol (dosis máxima de 5 mg una vez al día o dosis máxima tolerada) a las terapias habituales para la EPOC en pacientes con alto riesgo de exacerbación debido a antecedentes de al menos dos exacerbaciones en un año anterior.
Los objetivos secundarios fueron comparar los siguientes resultados entre los participantes tratados con bisoprolol y aquellos tratados con placebo:
- Ingresos hospitalarios con diagnóstico primario de exacerbación de EPOC.
- Número total de ingresos hospitalarios de urgencia.
- Número total de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
- Función pulmonar.
- Cambios en la disnea durante el tratamiento.
- Mortalidad por todas las causas, respiratoria y cardíaca.
- Reacciones a medicamentos y eventos adversos graves (EAG).
- Calidad de vida relacionada con la salud.
- Estado de salud específico de la enfermedad.
- Utilización de la atención sanitaria.
- Coste incremental por exacerbación evitada y año de vida ajustado por calidad (AVAC).
- Costes para el NHS y los pacientes y coste-efectividad a lo largo de la vida basada en modelos de extrapolación.
- Coste incremental de vida útil modelado por AVAC.
La medida de resultado primaria fue el número total de exacerbaciones que requirieron cambios en el tratamiento (cambio mínimo en el tratamiento: uso de corticosteroides orales y/o antibióticos) durante el período de tratamiento de 1 año, según lo informado por el participante.
La medida principal de resultado económico fue el costo por AVAC ganado durante el período de tratamiento de 1 año.
Criterios de valoración/resultados secundarios
- Número total de exacerbaciones de EPOC que requirieron ingreso hospitalario.
- Tiempo hasta la primera exacerbación.
- Número total de ingresos hospitalarios de urgencia (todas las causas).
- Número total de MACE (definidos por muerte cardiovascular, hospitalización por infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular), intervención coronaria percutánea o bypass coronario.
- Función pulmonar [FEV 1 , capacidad vital forzada (FVC)] post broncodilatador mediante espirometría realizada según los estándares de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).
- Disnea utilizando los índices de disnea basal y de transición (BDI –baseline dyspnoea Index– y TDI -transition dyspnoea Index-).
- Mortalidad por todas las causas, respiratoria y cardíaca.
- MACE (-major adverse cardiovascular event-), reacciones adversas (AR –adverse reaction-).
- Calidad de vida relacionada con la salud mediante el índice EuroQol-5 Dimensiones, versión de cinco niveles (EQ-5D-5L).
- Estado de salud específico de la enfermedad mediante la prueba de evaluación de la EPOC (CAT por sus siglas en inglés de COPD assessment test).
- Utilización de atención sanitaria primaria o secundaria para eventos respiratorios.
- Cambio en los síntomas asociados a la enfermedad utilizando el Cuestionario de Reflujo de las Vías Respiratorias de Hull (HARQ por sus siglas en inglés de Hull Airway Reflux Questionnaire) (esto solo se realizó en algunos sitios de reclutamiento autoseleccionados).
- Coste incremental de vida útil modelado por AVAC.
Sometiendo a discusión los hallazgos señalados, en primer lugar los autores subrayaron los resultados principales
Así, afirmaron que este ensayo clínico, relacionado con la COVID-19, cerró el reclutamiento tras la inscripción de 515 participantes, cuando el financiador indicó que no podía financiar la extensión del período de reclutamiento necesaria para alcanzar el objetivo de 1574 participantes.
En consecuencia, el estudio tuvo poca potencia estadística y los hallazgos deben interpretarse con cautela.
Los resultados muestran que, en personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación, la adición del betabloqueante bisoprolol al tratamiento habitual no aporta ningún beneficio clínico ni económico para la salud.
Este resultado fue evidente tanto en el análisis por intención de tratar (ITT) como en el análisis por protocolo.
En cuanto a la medida de resultado principal, el bisoprolol no tuvo efecto sobre el número total de exacerbaciones de EPOC notificadas por los pacientes que requirieron cambios en el tratamiento durante el período de tratamiento de un año.
Un hallazgo importante, con implicancias para la práctica clínica, fue que el bisoprolol no se asoció con ningún problema de seguridad clínicamente significativo.
En 9 de las 11 medidas de resultado secundarias preespecificadas, la adición de bisoprolol tampoco aportó ningún beneficio clínico.
Cabe destacar que la adición de bisoprolol no se asoció con un deterioro clínico de la EPOC, cuantificado por las medidas de resultado secundarias de exacerbaciones que requirieron ingreso hospitalario, función pulmonar e impacto en la salud y el bienestar (puntuación CAT).
En cuanto a la medida de resultado secundaria de mortalidad relacionada con la EPOC, hubo cierta evidencia de que esta se redujo con bisoprolol; sin embargo, las cifras fueron pequeñas y el bisoprolol no se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa.
En cuanto a la medida de resultado secundaria de disnea, cuantificada por el TDI, el bisoprolol se asoció con un cambio en la puntuación, indicativo de un aumento de la disnea; sin embargo, la diferencia fue de significación estadística marginal.
En general, el perfil de seguridad del bisoprolol fue similar al del placebo, y el bisoprolol no se asoció con un exceso de eventos adversos graves ni de reacciones adversas totales o respiratorias.
Sin embargo, como era de esperar, hubo un exceso de algunos efectos secundarios bien descritos (frío periférico, hipotensión).
Aunque este ensayo no reclutó el número necesario de participantes para alcanzar la potencia estadística prevista, las estimaciones de la magnitud del efecto del bisoprolol fueron cercanas a la unidad, y la consideración de los intervalos de confianza (IC) sugiere que, si bien el análisis por intención de tratar (ITT) no logró excluir por poco una reducción predefinida clínicamente importante ≥ 15% en las exacerbaciones de la EPOC, el análisis por protocolo sí excluyó una reducción ≥ 15% en las exacerbaciones.
Estos hallazgos sugieren que no se obtendrán grandes beneficios realizando un nuevo ensayo con bisoprolol en personas con EPOC que tengan las exacerbaciones como resultado principal.
La conclusión de que la adición de bisoprolol al tratamiento rutinario de las personas con EPOC no es clínicamente beneficiosa y no puede recomendarse está respaldada por otro ensayo publicado.
En cuanto a la relevancia para la literatura existente de los hallazgos observados, el presente estudio investigó si el betabloqueante bisoprolol aportaba beneficios clínicos al añadirse al tratamiento habitual de personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación, sin una indicación cardiovascular establecida.
La justificación del presente estudio se basó en informes de análisis secundarios de estudios observacionales e intervencionistas sobre betabloqueantes utilizados para indicaciones cardiovasculares, que no solo demostraron la seguridad del uso de betabloqueantes en personas con EPOC, sino que también se asociaron con una reducción de las exacerbaciones y la mortalidad.
Además, esta asociación beneficiosa fue evidente en personas con EPOC sin evidencia de enfermedad cardiovascular y pareció ser específica de los betabloqueantes.
Durante la realización del BICS, un análisis más detallado de estudios observacionales, estudios observacionales adicionales y un ECA indicaron que los betabloqueantes (específicamente, el metoprolol) pueden ser perjudiciales para las personas con EPOC y que cualquier efecto beneficioso sobre las exacerbaciones se limita a las personas con EPOC y enfermedad cardiovascular en quienes los betabloqueantes han demostrado un beneficio clínico.
Desde el inicio del BICS, sin duda el avance más importante en cuanto al debate sobre la seguridad de los betabloqueantes en la EPOC y su potencial para reducir las exacerbaciones fue el informe de 2019 del ensayo BLOCK COPD.
BLOCK COPD fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de metoprolol en personas con EPOC moderada/grave (FEV1/FVC < 0,7, FEV1 < 80 % del valor previsto) realizado en EE. UU.
Se aleatorizaron 1:1 a succinato de metoprolol de liberación prolongada o placebo, con una fase de ajuste de dosis de 6 semanas, que resultó en dosis finales de 25 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día, y el período total de tratamiento fue de 52 semanas.
Si bien los criterios de inclusión para BLOCK EPOC estaban destinados a reclutar a personas con EPOC con mayor riesgo de exacerbaciones, diferían del criterio de inclusión de BICS de ≥2 exacerbaciones en el año previo.
BLOCK COPD incluyó a personas con EPOC con ≥1 exacerbación en el año previo tratadas con antibióticos y/o corticosteroides sistémicos, o que habían acudido a urgencias u hospitalizado por una exacerbación durante el año previo, o a quienes se les había prescrito oxígeno suplementario domiciliario durante al menos 12 horas al día.
Los criterios de exclusión fueron muy similares a los del BICS, salvo la presencia de cambios específicos en el electrocardiograma (ECG) registrado al inicio del estudio en BLOCK COPD (bloqueo de rama izquierda, bloqueo bifascicular, taquiarritmia ventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado).
El resultado principal fue el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación moderada o grave, y el tamaño muestral del estudio, de 1028 participantes, tuvo la potencia estadística suficiente para detectar una reducción del 15 % en la probabilidad de una exacerbación durante el período de tratamiento de un año.
El estudio BLOCK EPOC se interrumpió prematuramente tras el reclutamiento de 532 participantes cuando un análisis provisional planificado indicó ineficacia con respecto al resultado principal y planteó dudas sobre la seguridad.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación (202 días con metoprolol, 222 días con placebo) (HR metoprolol vs. placebo: 1,05; IC del 95 %: 0,84 a 1,32; p = 0,66).
De igual forma, no se observaron diferencias en la tasa de exacerbaciones de la EPOC entre los grupos de metoprolol y placebo; ratio de tasas: 1,05; IC del 95 %: 0,85 a 1,28.
El problema de seguridad radicaba en que el uso de metoprolol se asociaba con un mayor riesgo de exacerbación de la EPOC que derivara en hospitalización, específicamente con un aumento de las exacerbaciones graves (HR: 1,91; IC del 95 %: 1,29 a 2,83) y muy graves (HR: 2,08; IC del 95 %: 1,37 a 3,14).
El uso de metoprolol también se asoció con un mayor impacto de la EPOC en la salud y el bienestar, cuantificado mediante la puntuación CAT (diferencia de 1,47 puntos; IC del 95 %: 0,32 a 2,62), y con un aumento de la disnea, cuantificado mediante el Cuestionario de Disnea de San Diego (diferencia de 4,80 puntos; IC del 95 %: 1,52 a 8,07).
Aunque el metoprolol no se asoció con un aumento significativo de la mortalidad (HR 2,13; IC del 95 %: 6,42), la mayoría de las muertes en el grupo de metoprolol se atribuyeron a la EPOC [7 [2,6 %) frente a 1 [0,4 %)].
El metoprolol no se asoció con ningún efecto sobre el FEV1 ni sobre la distancia recorrida en una caminata de 6 minutos.
Si bien el ensayo BLOCK COPD demuestra claramente que los participantes asignados a metoprolol tenían una mayor probabilidad de experimentar exacerbaciones que derivaran en hospitalización, también es evidente que, durante el año previo a la aleatorización, los participantes asignados a metoprolol tenían una mayor probabilidad de haber sufrido una exacerbación de la EPOC que derivara en una visita a urgencias o en una hospitalización (62,7 % frente a 50,4 %, p = 0,004).
Dado que el antecedente de exacerbaciones previas es el factor predictivo más sólido de futuras exacerbaciones, es posible que el aumento de su tasa que deriva en ingresos hospitalarios asociado al metoprolol se deba a que los participantes asignados a este beta bloquean tienen una mayor probabilidad inherente de ser hospitalizados.
Sin embargo, el aumento de los síntomas respiratorios (disnea) y el mayor impacto de la EPOC (puntuación CAT) asociados al metoprolol son más congruentes con su efecto negativo.
Los investigadores de BLOCK COPD informaron de sus hallazgos antes de la publicación de sus datos debido a las preocupaciones sobre su seguridad.
El DMC (Data Monitoring Committee) de BICS revisó los datos de confidencialidad de BLOCK COPD y examinó los datos de seguridad de BICS, y se mostró conforme con permitir que BICS continuara.
El análisis original de los datos de la función pulmonar en BLOCK COPD indicó que, expresados como porcentaje previsto, no se observaron diferencias significativas en el FEV1 durante el período de tratamiento de 52 semanas entre metoprolol y placebo.
Sin embargo, un análisis posterior más detallado de los datos de la función pulmonar planteó posibles problemas de seguridad.
Este análisis indicó que, en comparación con placebo, durante los primeros 28 días de tratamiento, el metoprolol se asoció con pequeñas reducciones en la media geométrica del FEV1 (25 ml) y la media aritmética de la FVC (forced vital capacity, -capacidad vital forzada-, 80 ml); sin embargo, al final del período de tratamiento de 52 semanas, aunque las reducciones fueron consistentemente mayores en el grupo de metoprolol, ya no eran estadísticamente significativas, lo que sugiere que quizás persistiera algún deterioro de la función pulmonar inducido por los betabloqueantes.
Los cambios en la función pulmonar no predijeron exacerbaciones.
Un editorial acompañante concluyó con una nota de precaución, indicando que, dado que los médicos disponen de menos datos orientativos, es difícil predecir el balance de riesgos y beneficios para los pacientes con EPOC y una indicación cardíaca para el tratamiento con betabloqueantes.
Los hallazgos de BLOCK COPD parecen haber influido en varias revisiones sistemáticas posteriores sobre el uso de betabloqueantes en personas con EPOC, con un grado significativo de precaución que no existía antes de BLOCK COPD.
En 2021, una revisión sistemática identificó 23 estudios observacionales y 14 ECA que investigaban el efecto de los betabloqueantes en la EPOC.
Los ECA investigaron predominantemente los efectos de los betabloqueantes en el FEV1, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida.
En un metaanálisis de 5 estudios observacionales con un total de 27.717 participantes seguidos durante 0,76–7,2 años, los betabloqueantes se asociaron con una reducción de las exacerbaciones, HR 0,78 (IC del 95 %: 0,74 a 0,82).
En los ECA, el único betabloqueante asociado con un deterioro de la función pulmonar (FEV1) fue el propranolol.
Los betabloqueantes cardioselectivos incluidos en el metaanálisis (atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol) se asociaron con efectos significativos en la función pulmonar en pacientes con EPOC, independientemente del FEV1 basal o del tiempo de seguimiento.
Este estudio concluyó que los efectos de los betabloqueantes en la EPOC se mantuvieron generalmente positivos, con tasas reducidas de exacerbación, mientras que el propranolol fue el único betabloqueante asociado con un deterioro de la función pulmonar en los ECA.
Una revisión sistemática más reciente, publicada en 2023, investigó la seguridad de los betabloqueantes en personas con EPOC.
En total, se identificaron 28 estudios observacionales, en los que las indicaciones para los betabloqueantes fueron cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca e hipertensión.
60.983 pacientes recibieron betabloqueantes y 123.579 pacientes formaron parte del grupo control.
En 24 estudios observacionales, 17 informaron que los betabloqueantes se asociaron con una reducción de la mortalidad por cualquier causa (HR 0,38-0,91), 5 no informaron cambios en la mortalidad, mientras que 2 estudios de alta calidad (uno de ellos, BLOCK COPD) informaron un aumento de la mortalidad (HR 1,19-1,37).
En 15 estudios observacionales, 7 informaron una reducción de las exacerbaciones de la EPOC (OR/RR 0,26-0,74), 8 no informaron ningún efecto sobre las exacerbaciones y ninguno informó un aumento de las mismas.
La revisión incluyó los hallazgos del ensayo BLOCK COPD y concluyó que los datos sobre la seguridad de los betabloqueantes en personas con EPOC son contradictorios, y que la evidencia de mayor calidad muestra posibles efectos perjudiciales con su uso.
Esta revisión también señaló que el conocimiento actual no permite responder a la importante pregunta de si el uso de betabloqueantes en personas con EPOC y cardiopatía es seguro.
Sin embargo, los autores recomendaron que los betabloqueantes se prescribieran con precaución en pacientes con EPOC, incluyendo pacientes con indicación cardíaca para betabloqueantes.
Cabe destacar que ambas revisiones sistemáticas incluyeron el estudio de Hawkins et al. (2009), un pequeño ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo (n = 27) sobre bisoprolol en pacientes con EPOC e insuficiencia cardíaca.
Este estudio no es pertinente para el BICS porque se excluyeron pacientes con EPOC e insuficiencia cardíaca concomitantes.
En 2021, el estudio de cohorte de Róterdam informó que, en personas con EPOC con una indicación cardiovascular para el uso de betabloqueantes (hipertensión, enfermedad coronaria, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca), los betabloqueantes cardioselectivos se asociaron con un menor riesgo de exacerbaciones de la EPOC (HR 0,69; IC del 95 %: 0,57 a 0,85), mientras que en personas con EPOC sin una indicación cardiovascular para betabloqueantes, el uso de betabloqueantes cardioselectivos no se asoció con un riesgo alterado de exacerbaciones de la EPOC (HR 0,94; IC del 95 %: 0,55 a 1,62).
Más recientemente, un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con ACOS (por sus siglas en inglés de asthma, COPD overlap syndrome) informó que el uso de betabloqueantes cardioselectivos (HR, 0,29; IC del 95 %: 0,11 a 0,72), antagonistas de los receptores de angiotensina (HR, 0,64; IC del 95 %: 0,44 a 0,93) y los bloqueadores de los canales de calcio (HR, 0,66, IC del 95%: 0,45 a 0,97) se asociaron con reducciones en la probabilidad de exacerbaciones de la EPOC, lo que sugiere que, a diferencia de estudios previos, el efecto protector de los betabloqueantes sobre las exacerbaciones de la EPOC no es específico de la clase.
Tanto BICS como BLOCK COPD investigaron el efecto sobre la exacerbación de la EPOC de añadir un betabloqueante al tratamiento habitual de personas con EPOC en riesgo de exacerbación.
Ambos estudios finalizaron el reclutamiento tras reclutar y aleatorizar a un número similar de participantes (BICS n = 515, BLOCK COPD n = 532).
Ambos estudios informan que la adición de un betabloqueante no se asocia con un efecto clínicamente beneficioso sobre la frecuencia de exacerbaciones ni el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación.
La principal diferencia entre BICS y BLOCK COPD es que este último (pero no BICS) planteó problemas de seguridad que no pudieron ignorarse y que contribuyeron a la finalización prematura del reclutamiento.
Los problemas de seguridad planteados por BLOCK COPD fueron que la adición de metoprolol se asoció con un aumento significativo de las exacerbaciones de la EPOC que resultaron en hospitalización, un aumento significativo de los síntomas de disnea, un aumento significativo del impacto de la EPOC en la salud y el bienestar, y un exceso no significativo de muertes en los pacientes asignados a metoprolol (11 frente a 5).
Por el contrario, en BICS, la adición de bisoprolol no se asoció con un aumento de las exacerbaciones de la EPOC que resultaron en hospitalización, ni con cambios significativos en el impacto de la EPOC en la salud y el bienestar, ni con un aumento significativo de los eventos adversos graves ni con un aumento significativo de los eventos adversos totales o respiratorios.
Además, en el BICS, el bisoprolol se asoció con una reducción significativa de la mortalidad por EPOC/respiratoria, aunque las cifras fueron pequeñas y no hubo diferencias en la mortalidad general entre los grupos de bisoprolol y placebo.
Si bien en el BICS, el bisoprolol se asoció con un aumento en la puntuación de disnea del TDI, esta fue de significación estadística marginal.
Es probable que varios factores hayan contribuido a la diferencia en los perfiles de seguridad de BICS (bisoprolol) y BLOCK COPD (metoprolol).
Si bien BICS y BLOCK COPD reclutaron a personas con EPOC moderada/grave, las poblaciones de muestra difirieron.
En comparación con BLOCK COPD, la población de muestra de BICS presentó un riesgo sustancialmente mayor de exacerbación de la EPOC (media de BICS: ~2,0 exacerbaciones/año; tiempo medio hasta la primera exacerbación: ~90 días; BLOCK COPD: ~1,2 exacerbaciones/año; tiempo medio hasta la primera exacerbación: ~200 días), mientras que la población de muestra de BLOCK COPD presentó una obstrucción del flujo aéreo más grave (media de BICS: FEV1 del 50 % del valor previsto, 5 % con oxígeno a largo plazo; media de BLOCK COPD: FEV1 del 40 % del valor previsto, 40 % con oxígeno a largo plazo).
La población de muestra del BICS tuvo una mayor tasa de uso de terapias inhaladas con LAMA (por sus siglas en inglés de long-acting muscarinic antagonist, -antagonista muscarínico de acción prolongada) en comparación con BLOCK COPD (BICS 90 %, BLOCK EPOC 73 %), y esta es una diferencia potencialmente importante porque se ha informado que los LAMA son particularmente eficaces para mitigar la broncoconstricción inducida por betabloqueantes en personas con EPOC o asma.
Quizás, el factor contribuyente más significativo a las disparidades en los resultados entre BLOCK COPD y BICS fueron las diferencias en las propiedades farmacológicas de las intervenciones con betabloqueantes, ya que el metoprolol utilizado en BLOCK COPD redujo la selectividad de beta1 a beta2 (2,6-6,0) en comparación con el bisoprolol (13,5-19,6).
Se podría especular que, a diferencia del bisoprolol utilizado en BICS, el aumento del bloqueo beta2 asociado con metoprolol, combinado con la obstrucción más grave del flujo aéreo y el uso menos frecuente de LAMA en la población de muestra de BLOCK COPD, podría haber llevado a una respuesta disminuida a los agonistas beta2 inhalados y que el metoprolol redujera o ralentizara la respuesta a los agonistas beta2 durante las exacerbaciones resultantes.
Los autores informan que al momento de redactar este documento, tuvieron onocimiento de varios ensayos en curso que investigan el beneficio clínico de los betabloqueantes en personas con EPOC.
El estudio Beta-blockeRs to patieNts with CHronic Obstructive puLmonary disease (BRONCHIOLE) es un ensayo abierto y aleatorizado de metoprolol en pacientes con EPOC, que se encuentra en curso en Suecia (NCT03566667).
El objetivo de reclutamiento es de 1700 pacientes con EPOC (FEV1/FVC < 0,7), quienes serán asignados a metoprolol a partir de 50 mg al día con el objetivo de alcanzar una dosis objetivo de 100 mg; no hay control con placebo y el tratamiento tiene una duración de 52 semanas.
Los datos de los resultados se recopilan mediante seguimiento clínico telefónico a los 6 y 12 meses, consultando el Registro Nacional de Pacientes de Suecia y el Registro Sueco de Causas de Muerte.
El resultado primario es una medida compuesta de mortalidad por cualquier causa, exacerbaciones de la EPOC y eventos cardiovasculares después de 52 semanas.
El reclutamiento para el estudio de bisoprolol en la Prevención de Eventos Cardíacos Adversos (PACE) en la EPOC ha comenzado en aproximadamente 26 centros en Australia, Nueva Zelanda, India, Sri Lanka y otros países según sea necesario (NCT03917914).
En un diseño doble ciego, controlado con placebo, 1164 pacientes con EPOC moderada están siendo aleatorizados a placebo o bisoprolol, con una duración de tratamiento de 24 meses.
La dosis inicial de bisoprolol es de 1,25 mg al día y se ajusta a dosis finales de 1,25, 2,5 o 5 mg al día.
Los resultados primarios incluyen mortalidad por cualquier causa, hospitalización por exacerbación de la EPOC, hospitalización por causa cardíaca primaria y eventos cardiovasculares adversos mayores (ACV).
Son concientes de que este estudio está teniendo dificultades para reclutar pacientes.
PACE se diferencia de BICS en que los participantes han tenido al menos una exacerbación en los 24 meses previos, el tratamiento dura 24 meses y los ECG se registran al inicio y durante todo el período de tratamiento (1, 3, 12 y 24 meses).
Los investigadores de PACE han informado de que han tenido dificultades de reclutamiento similares a las de BICS y que es improbable que alcancen su objetivo de reclutamiento.
Al momento de redactar este artículo, la intención de los equipos BICS, BLOCK COPD y PACE es que los datos de los tres ensayos se sometan a un metaanálisis cuando los datos de PACE estén disponibles.
El análisis propuesto abordará la cuestión de los betabloqueantes y las exacerbaciones de la EPOC, así como la seguridad de su uso.
Será de especial interés comparar los datos de seguridad de metoprolol y bisoprolol.
Respecto a la coste-efectividad, múltiples resultados de coste imputado y ajustado por AVAC indican que el bisoprolol se consideraría dominante; el resultado del coste por exacerbación lo confirma.
Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra del estudio, los resultados de coste-efectividad carecen de potencia estadística suficiente y, por lo tanto, existe incertidumbre en ellos.
La transición de las visitas presenciales antes de la pandemia de COVID-19 a consultas telefónicas durante y después de aquélla resultó en una disminución de las emisiones de carbono de los participantes.
El reclutamiento en el BICS se vio afectado negativamente por la pandemia de COVID-19, y el patrocinador suspendió el reclutamiento y todo contacto presencial con los participantes del ensayo el 16 de marzo de 2020.
En respuesta a esto, las visitas de titulación pendientes y las evaluaciones de seguimiento a los 6 y 12 meses se realizaron posteriormente por teléfono o videollamada.
Si bien pudieron recopilar eficazmente los datos de los resultados primarios a los 6 y 12 meses de todos los participantes aleatorizados para el 16 de marzo de 2020, la realización de la evaluación por teléfono o videollamada impidió que se registraran datos de la función pulmonar (FEV1), la frecuencia cardíaca o la presión arterial durante estos encuentros.
El reclutamiento para el BICS permaneció suspendido hasta julio de 2021, cuando el patrocinador y la entidad financiadora autorizaron su reinicio para determinar la viabilidad del estudio.
El reclutamiento para el ensayo se restableció en agosto de 2021.
Las conversaciones con representantes de PPI (por sus siglas en inglés de public and patient involvement, -participación del público y de los pacientes-) y pacientes en junio de 2021 indicaron que su confianza en asistir a centros de atención médica con las medidas de seguridad necesarias para la COVID-19 estaba aumentando, ya que habían sido testigos de la eficacia de la vacunación masiva contra la COVID-19 en la reducción de las tasas de infección, los ingresos hospitalarios y la mortalidad (600/mes).
Desafortunadamente, el reclutamiento resultó particularmente difícil tras el reinicio en agosto de 2021, ya que coincidió con la aparición de la variante ómicron y los aumentos, ampliamente publicitados, de las tasas de infección, los ingresos hospitalarios y la mortalidad (6000/mes).
El aumento previsto en la capacidad de reclutamiento no se materializó porque la implementación de los centros habilitados se vio gravemente afectada por el resurgimiento de la COVID-19, y el personal clínico y de investigación continuó con su programa de vacunación contra el mismo
También se observó que las personas con EPOC se mostraban reacias a participar en la investigación («¿Qué gano yo con esto?») y extremadamente reacias a cualquier riesgo para su salud («El bisoprolol puede tener efectos secundarios, ¿por qué tomaría algo que podría enfermarme?»).
Se podría especular que esto se debía a que a las personas con EPOC se les decía repetidamente que eran «vulnerables» y que debían evitar cualquier riesgo.
En abril de 2022, el financiador indicó que no podía financiar la extensión del período de reclutamiento que se habría requerido para cumplir con los objetivos lo cual cesó el 31 de mayo de 2022.
Durante el confinamiento por la COVID-19, se aprovecharon los cambios necesarios para mitigar el riesgo de COVID-19 y mejorar la aceptabilidad de los BICS entre los posibles participantes.
Estos cambios fueron aprobados por el TSC (Trial Steering Committee), el DMC (Data Monitoring Committee), el REC (Research Ethics Committee) y la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency).
En respuesta a la necesidad de cumplir con las medidas nacionales de PCI para la COVID-19, la vulnerabilidad de los participantes de los BICS (la mayoría/todos habían estado aislados desde marzo de 2020) y la reticencia de las personas con EPOC a acudir a centros de salud (experiencia clínica consensuada), se modificó el programa del estudio para reducir el número de evaluaciones presenciales a cero o a un máximo de una, según las preferencias de los posibles participantes y el personal de investigación.
Se eliminaron las visitas presenciales, optando por la opción de realizar el reclutamiento y la obtención del consentimiento por teléfono o videollamada, enviando el formulario de inscripción y la documentación del consentimiento por correo postal, que se discutió y completó durante la reunión telefónica o videollamada.
Si el reclutamiento y el consentimiento se realizaron presencialmente, se implementaron todas las medidas contra la COVID-19 (distanciamiento social).
Si no se realizó en el domicilio del participante, el estudio pagó el traslado en taxi de ida y vuelta a la visita si el participante no contaba con transporte propio.
Dado que todas las visitas de titulación y seguimiento posteriores se realizaron de forma remota por teléfono o videollamada, la espirometría no se consideró una opción viable, principalmente porque era probable que la técnica del participante no fuera óptima y era necesario calibrar el equipo con jeringas de calibración de coste prohibitivo antes de su uso.
Además, no realizar la espirometría evitó los riesgos y los problemas de PCI relacionados con la realización de la espirometría durante la pandemia de COVID-19.
La espirometría en el momento del reclutamiento se sustituyó por la evidencia histórica de espirometría con un FEV1/FVC < 0,7 y un FEV1 < 80 % previsto.
La espirometría durante el ajuste de dosis se sustituyó por la pregunta al participante sobre si su respiración se había deteriorado desde el inicio o el aumento de la medicación del estudio, y estos cambios se incorporaron al algoritmo de asesoramiento en línea.
La medición del pulso y la presión arterial durante las evaluaciones telefónicas/video para el ajuste de dosis se logró proporcionando a los participantes un esfigmomanómetro digital (Omron M2, Omron Healthcare UK Ltd, Milton Keynes, Reino Unido), cuyo uso se les instruyó durante la visita de reclutamiento.
Una ventaja de reducir las visitas presenciales a un máximo de una fue que las titulaciones de dosis y las visitas de seguimiento pudieron ser realizadas por enfermeras de investigación fuera del área geográfica de los participantes, lo que resultó especialmente útil en zonas donde el personal clínico y de investigación había sido desviado a tareas relacionadas con la COVID-19.
Por ejemplo, la atención al paciente, la investigación sobre la COVID-19 y la vacunación masiva contra la COVID-19.
La cadena de suministro de la medicación del estudio no se interrumpió; el personal de la oficina del ensayo continuó organizando el suministro de medicamentos desde casa, los cuales se dispensaron desde una farmacia central de ensayos clínicos y se enviaron por mensajería a los domicilios de los participantes.
Los mensajeros no solicitaron firmas de comprobante de entrega, por lo que el personal de la oficina del ensayo contactó a los participantes para confirmar la entrega.
Durante la pandemia de COVID-19, informes anecdóticos y evidencia posterior demostraron que la incidencia de exacerbaciones experimentadas por personas con EPOC disminuyó hasta en un 50 %.
El análisis de los datos de exacerbaciones del BICS, que comparaban a los reclutados antes y después de agosto de 2021, cuando se revocó la recomendación de aislamiento, indicó que la tasa de exacerbaciones en los reclutados después de que se revocara la recomendación de aislamiento fue un 30 % menor que la registrada antes de la COVID-19 o durante el aislamiento.
Estos análisis también demostraron que la pandemia de COVID-19 y las intervenciones asociadas no influyeron apreciablemente en los hallazgos del estudio.
La principal fortaleza del BICS fue que se trataba de un ensayo clínico multicéntrico, pragmático, predominantemente comunitario, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en el Reino Unido, con una alta tasa de seguimiento del resultado clínico principal.
Se reclutó a un total de 519 personas en 76 de los 117 centros del Reino Unido habilitados para el estudio, y el 60 % de los participantes pertenecían a atención primaria, lo que hace muy probable que los participantes del BICS reflejaran la práctica clínica habitual tanto en atención primaria como secundaria en el Reino Unido.
El período de tratamiento de un año permitió registrar la estacionalidad de las exacerbaciones.
Otra fortaleza del BICS fue que reclutó una muestra de personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación; la media (DE) del número de exacerbaciones autodeclaradas en los 12 meses previos al reclutamiento fue de 3,55 (1,95) y la media (DE) del número de exacerbaciones en el período de tratamiento de 12 meses fue de 2,02 (1,83).
En el estudio TWICS (theophylline with inhaled corticosteroids) se observó una disparidad similar entre el número de exacerbaciones notificadas por los participantes durante el año anterior al estudio y durante el período de tratamiento de 12 meses.
La explicación más probable para esta diferencia es que no se les pidió a los participantes las fechas de las exacerbaciones notificadas durante el año anterior al estudio, mientras que durante el estudio se solicitaron las fechas y el mínimo convencional de 2 semanas entre episodios de exacerbación consecutivos fue necesario para considerar las exacerbaciones como independientes.
Esto resultó en que las exacerbaciones notificadas por los participantes separadas por < 2 semanas se fusionaran.
Aunque otros factores que contribuyen a la disparidad en las exacerbaciones antes y durante el estudio incluyen la reducción de las exacerbaciones durante la pandemia de COVID-19 y podrían incluir un sesgo de sobrenotificación por parte de los participantes y una regresión a la media, la frecuencia de exacerbaciones durante el período de tratamiento fue consistente con la predicha por ECLIPSE y la reportada por TWICS.
Se recopilaron datos del resultado principal (número de exacerbaciones de la EPOC) de 514 (99,8 %) de los 515 participantes que comenzaron el período de tratamiento de 1 año y se incluyeron en el análisis por intención de tratar (ITT).
Varios factores contribuyeron a la alta tasa de seguimiento.
Si bien, antes de marzo de 2020, el ajuste de la dosis requería evaluaciones presenciales, una vez ajustado, si los participantes no podían asistir a la evaluación, se les visitaba en su domicilio, se les contactaba por teléfono o se les enviaban los cuestionarios para que los completaran en casa.
Con la llegada de la COVID-19, todas las evaluaciones de ajuste de dosis y seguimiento se realizaron de forma remota por teléfono o videoconferencia.
La participación y el seguimiento remoto se facilitaron aún más mediante la entrega del medicamento del estudio a los domicilios de los participantes mediante mensajería.
Todos los participantes que dejaron de tomar el medicamento del estudio fueron invitados a permanecer en el estudio para el seguimiento, ya sea mediante una evaluación presencial, una evaluación telefónica o un cuestionario por correo postal.
Para los participantes a los que no se les pudo realizar un seguimiento directo, por ejemplo, quienes no asistieron al seguimiento, se utilizaron diversos métodos de seguimiento independientes de la participación del participante; estos incluyeron el acceso remoto.
El equipo de investigación del participante utilizó los registros electrónicos de los pacientes, contactando con su centro por correo electrónico, teléfono o cuestionario para preguntar sobre las exacerbaciones (número, fechas, cómo y dónde se trataron).
Los datos mínimos solicitados fueron el número de exacerbaciones durante el período de tratamiento.
La combinación de métodos de seguimiento permitió que el análisis por intención de tratar (ITT) incluyera 504 años de datos de seguimiento de los participantes.
Inevitablemente, hubo participantes que no proporcionaron datos completos de los 12 meses de seguimiento, por ejemplo, fallecimientos, o para quienes no se disponía de datos de los 12 meses de seguimiento, ni siquiera mediante seguimiento remoto.
Una fortaleza de BICS fue que los métodos de análisis estadístico utilizados permitieron la inclusión de estos participantes hasta el momento en que se perdieron en el seguimiento, y su tiempo en el estudio se utilizó como variable de compensación durante el análisis.
Como ocurre con todos los estudios, el BICS presenta limitaciones.
La más obvia e importante fue que el BICS no tuvo la potencia estadística suficiente para detectar la reducción del 15 % en las exacerbaciones que se pretendía demostrar, y los resultados deben interpretarse con cautela.
El tamaño de muestra objetivo de 1574 no se alcanzó, ya que el reclutamiento se cerró en mayo de 2022, tras haber reclutado a 515 participantes, debido a que la entidad financiadora consideró que el estudio no era viable en el complejo entorno de investigación clínica de 2022 y se negó a financiar la extensión del reclutamiento necesaria para alcanzar el objetivo de reclutamiento original.
El fracaso en alcanzar el objetivo de reclutamiento limitó el análisis de coste-efectividad debido a la insuficiencia de datos para permitir la modelización a lo largo de la vida de los datos económicos de la salud.
El BICS inicialmente tenía como objetivo reclutar a 1574 participantes; el tamaño de la muestra se basó principalmente en los hallazgos del estudio de cohorte observacional ECLIPSE.
ECLIPSE informó que el mejor predictor de una exacerbación en un año era una exacerbación tratada en el año anterior.
Además, ECLIPSE identificó un fenotipo de exacerbación frecuente, definido como ≥2 exacerbaciones en el año anterior, que se mantuvo relativamente estable durante 3 años y pudo identificarse de forma fiable mediante el informe del paciente.
Para los pacientes con exacerbaciones frecuentes reclutados en BICS, los datos de ECLIPSE predijeron una media (DE) de 2,22 (1,86) exacerbaciones en el año de tratamiento, lo cual fue respaldado por los hallazgos del estudio TWICS, que informó una media (DE) de 2,23 (1,97) exacerbaciones en un año para los participantes con ≥2 exacerbaciones en el año anterior.
Para BICS, la media (DE) general de 2,02 (1,83) exacerbaciones en el año de tratamiento es aproximadamente un 10 % inferior a las tasas de exacerbación informadas por ECLIPSE y TWICS.
El análisis de subgrupos de la aleatorización en relación con las recomendaciones de aislamiento para la COVID-19 indicó que la tasa media de exacerbación de los participantes reclutados después del levantamiento del aislamiento fue aproximadamente un 30 % menor que la de los participantes reclutados antes del aislamiento [media (DE) 2,12 (1,88)], lo que se situó dentro del 5 % de las tasas de exacerbación informadas por ECLIPSE y TWICS para este grupo de pacientes.
Al inicio del BICS, se confiaba plenamente en reclutar a 1574 participantes, ya que la experiencia con el TWICS había demostrado que, tras un período inicial de 12 meses de reclutamiento por debajo del objetivo, 1567 personas con EPOC con ≥2 exacerbaciones en el año anterior fueron reclutadas en 31 meses, superando así el objetivo de reclutamiento de 1424.
La clave del éxito del TWICS fue el rápido aumento del número de centros que reclutaban para el estudio; por lo tanto, para el BICS, la intención era abrir rápidamente un gran número (más de 100) de centros de reclutamiento.
Con base en la experiencia con el TWICS, el objetivo de reclutamiento y la opinión clínica de que el BICS sería algo más difícil de reclutar que el TWICS, la proyección de reclutamiento original era reclutar a 1574 participantes en el BICS durante 36 meses (agosto de 2018 a julio de 2021).
El BICS inició el reclutamiento en octubre de 2018 y, a pesar de abrir un total de 117 centros (81 de atención primaria y 36 de atención secundaria), para marzo de 2020 era evidente que el reclutamiento estaba resultando más difícil de lo previsto, con 429 participantes (el 57 % del objetivo de reclutamiento de marzo de 2020).
En muchos aspectos, el diseño del BICS fue muy similar al del TWICS; sin embargo, varias diferencias parecen haber afectado negativamente al reclutamiento en el BICS.
A diferencia del TWICS (tres evaluaciones en 12 meses), el programa del BICS no solo incluía estas tres evaluaciones en 12 meses, sino que también incluía cuatro visitas clínicas adicionales relativamente poco espaciadas para garantizar el ajuste seguro de la dosis de la medicación del estudio, según lo recomendado en las guías de insuficiencia cardíaca.
Estas cuatro visitas adicionales resultaron ser una carga mucho mayor para las personas con EPOC de lo previsto.
Otro problema imprevisto fue la dificultad para organizar estas visitas de ajuste de dosis para los participantes y el personal de investigación durante la época de Navidad, Semana Santa y las vacaciones escolares.
También fue sorprendentemente impopular la posibilidad de tomar cuatro comprimidos adicionales al día (para TWICS, la dosis máxima era de dos comprimidos al día).
Si bien habría sido posible ajustar la dosis y mantenerla con comprimidos individuales de diferente concentración (1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg), los riesgos, la logística, la complejidad y los costes de fabricación asociados con cuatro concentraciones de comprimidos individuales se consideraron prohibitivos, por lo que se eligió un modelo de concentración de comprimido único (1,25 mg).
Una preocupación particular del uso de comprimidos de diferentes concentraciones era que los participantes tenían frascos casi idénticos de comprimidos de bisoprolol de diferente concentración en casa, lo que aumentaba el riesgo de sobredosis o infradosis.
Mientras que TWICS fue un ensayo que investigó un fármaco bien establecido y conocido (teofilina), ampliamente utilizado para tratar a personas con EPOC, BICS investigó un fármaco que no se utiliza de forma rutinaria para tratar a personas con EPOC; además, está bien descrito que muchos médicos serían reticentes a recetar betabloqueantes a personas con EPOC.
Se observó cierta resistencia al uso de betabloqueantes en personas con EPOC cuando los médicos de cabecera revisaban las listas de pacientes potencialmente elegibles.
Muchos centros informaron que el reclutamiento para el BICS competía con el reclutamiento para ensayos comerciales y que existía fatiga en los pacientes al participar o ser solicitados para participar en muchos ensayos, ya que las personas con alto riesgo de exacerbación de la EPOC son el foco de gran parte de la investigación académica y comercial.
Una limitación del BICS fue que el 28 % de los participantes no inició el tratamiento con el fármaco del estudio (1,6 %) o lo dejó de tomar durante el período de tratamiento (26,4 %).
Como era de esperar, la proporción de quienes dejaron de tomar el fármaco del estudio fue ligeramente mayor en aquellos asignados a bisoprolol (28,2 % bisoprolol, 24,6 % placebo), debido a un exceso de los efectos secundarios bien conocidos de los betabloqueantes: bradicardia, hipotensión y frío periférico.
Aunque el motivo más común para suspender la medicación del estudio fue por problemas respiratorios, este motivo no fue más frecuente en los pacientes asignados a bisoprolol (4,6 % bisoprolol, 6,3 % placebo).
De quienes suspendieron la medicación del estudio, la mayoría (59 %) lo hizo durante el ajuste de dosis, y la proporción de quienes la suspendieron durante el ajuste de dosis fue similar entre los pacientes asignados a bisoprolol (16,2 %) y placebo (14,8 %).
Cabe destacar que el 14,8 % de los pacientes asignados a placebo no lo toleraron, según un algoritmo que tuvo en cuenta los efectos secundarios asociados a los betabloqueantes (síntomas intolerables, presión arterial, frecuencia cardíaca y función pulmonar).
La proporción de participantes que suspendieron la medicación del estudio durante el BICS (28%) coincide con el 26% de participantes que la suspendieron durante el ensayo de teofilina a dosis bajas (TWICS) en personas con EPOC, con criterios de inclusión/exclusión casi idénticos y características basales muy similares.
Aunque coincide con el TWICS, la proporción de participantes que suspendieron la medicación del estudio durante el BICS (28%) es mucho mayor que el 8,7% de participantes que la suspendieron durante el BLOCK COPD (11,2% metoprolol, 6,1% placebo); además, al igual que en el BICS, el motivo más común para suspender la medicación fueron los síntomas respiratorios, pero a diferencia del BICS, esto fue más frecuente en los asignados a metoprolol (3,0% metoprolol, 1,1% placebo).
Cabe especular por qué las personas con EPOC en el Reino Unido fueron mucho más propensas a suspender la medicación del estudio que las personas con EPOC en EE. UU.
Dadas las conclusiones finales de BLOCK COPD, es improbable que el metoprolol fuera mejor tolerado que el bisoprolol: la experiencia con TWICS sugiere que, quizás, las personas con EPOC en el Reino Unido que participan en ensayos de este tipo tienen un umbral más bajo para suspender la medicación del estudio.
El algoritmo de ajuste de dosis utilizado en BICS fue una interpretación conservadora de la recomendación de «inicio bajo, progresión gradual» proporcionada en la Ficha Técnica de bisoprolol y las Guías de Insuficiencia Cardíaca, diseñada para su uso por enfermeras con la formación adecuada en centros de atención primaria.
Una posible consecuencia del algoritmo es que a los participantes susceptibles a los efectos secundarios de los betabloqueantes se les ajustó la dosis a cero comprimidos, mientras que en BLOCK COPD, permanecieron en el ensayo y contribuyeron al exceso de resultados de seguridad notificados.
Como se mencionó anteriormente, las medidas de PCI implementadas durante la pandemia de COVID-19 hicieron impracticable la medición de la espirometría y limitaron considerablemente la capacidad para comentar sobre los posibles efectos del bisoprolol en la función pulmonar.
Si bien el bisoprolol no se asoció con una reducción estadísticamente significativa del FEV1 a los 12 meses, la diferencia media (IC del 95%) de -4,53% (-10,22 a 1,16) podría tener relevancia clínica.
Un análisis adicional de los datos basales de la función pulmonar de los 51 participantes con datos disponibles a los 12 meses disipó las preocupaciones clínicas, ya que la diferencia en el FEV1 entre los grupos de bisoprolol y placebo, presente a los 12 meses, se observó en gran medida al inicio.
Una posible limitación del BICS, que se basa en las exacerbaciones notificadas por los participantes, es la precisión de dicho informe durante un período de 6 meses.
Para facilitar la memorización, se entregó a los participantes una ficha para que anotaran las exacerbaciones, el tratamiento y el uso de la atención médica.
Los autores confiaron en que el recuerdo de las exacerbaciones por parte de los participantes sea clínicamente relevante, ya que los informes de los pacientes son la base de la práctica diaria de los médicos; además, durante el estudio TWICS, un ejercicio de validación indicó una concordancia del 80 % entre el informe del participante y el del médico de cabecera.
Una de las ventajas de los datos de exacerbaciones notificados por los pacientes es que los registros del médico de cabecera pueden no ser tan precisos como antes, ya que hoy en día muchos pacientes con EPOC tienen kits de rescate en casa y pueden acceder a ayuda para sus exacerbaciones a través de diversas fuentes no relacionadas con la medicina de cabecera; por ejemplo, farmacias, urgencias, centros de atención ambulatoria y servicios de urgencias.
La definición de exacerbación utilizada para el BICS fue la recomendada por la ATS/ERS.
El cambio mínimo en el manejo fue el tratamiento con antibióticos o corticosteroides orales y, en consecuencia, el BICS solo cuantificó las exacerbaciones moderadas y graves.
Sin embargo, estas son las exacerbaciones que representan la mayor carga para los pacientes y los servicios de salud.
Una limitación del BICS es que subestimaron la frecuencia de las exacerbaciones leves definidas por síntomas, que son de corta duración y que el paciente trata con un aumento temporal de la terapia broncodilatadora.
La identificación de estas exacerbaciones leves habría requerido que los participantes completaran fichas diarias de síntomas, que no forman parte de Práctica clínica habitual en el Reino Unido, lo que habría aumentado la intrusión del estudio.
Aunque el BICS no puede excluir un efecto (poco probable) del bisoprolol en la frecuencia de exacerbaciones leves, no se observaron diferencias significativas entre el tratamiento y el placebo en la calidad de vida/impacto en el estado de salud, cuantificado mediante el EQ-5D-5L/CAT, lo que sugiere que el bisoprolol no tuvo efecto en las exacerbaciones leves o, de haberlo, no afectó al estado de salud/uso de la atención sanitaria.
Los autores sostienen que su estudio presenta una buena validez externa, ya que su diseño pragmático reflejó la práctica clínica habitual tanto en atención primaria como secundaria en el Reino Unido.
Los participantes continuaron con su medicación actual para la EPOC y fueron tratados de forma habitual por sus equipos de atención médica habituales.
El 60 % de los participantes fueron identificados en atención primaria.
El ensayo reclutó pacientes en 76 de los 117 centros abiertos (45 de atención primaria y 31 de atención secundaria) y abarcó el Reino Unido.
Muchos de los centros de atención secundaria eran Hospitales Generales de Distrito.
El inicio del tratamiento con bisoprolol replicó su uso en un centro de atención primaria típico del Reino Unido, donde los betabloqueantes se inician rutinariamente sin registro de ECG (a diferencia de los ensayos BLOCK COPD y PACE).
La pauta de ajuste de dosis fue una interpretación conservadora de la recomendación de «inicio lento, progresión gradual» proporcionada en la Ficha Técnica del Bisoprolol y las Guías de Insuficiencia Cardíaca, diseñadas para su uso por enfermeras con la formación adecuada en centros de atención primaria del Reino Unido.
Consideraron muy probable que los participantes del BICS y el uso de bisoprolol sean típicos de la práctica clínica habitual tanto en atención primaria como secundaria en el Reino Unido y que los hallazgos sean generalizables a la práctica clínica en dicho país.
Aunque el ensayo actual demostró que añadir bisoprolol al tratamiento habitual de personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación no reduce dicho riesgo, el hallazgo de que el bisoprolol no se asocia con ningún problema de seguridad clínicamente significativo es clínicamente importante y directamente relevante para la práctica clínica diaria en atención primaria y secundaria en el Reino Unido.
El BICS reclutó a participantes con obstrucción del flujo aéreo moderada/grave con alta probabilidad de exacerbación, ya que en la práctica clínica estos son los pacientes que continúan exacerbando a pesar de las terapias inhaladas máximas.
Como lo demuestra el ensayo BLOCK COPD, la población de muestra del BICS también es propensa a ser susceptible a cualquier efecto secundario respiratorio de los betabloqueantes.
La ausencia de problemas de seguridad clínicamente significativos con bisoprolol en una población de muestra de alto riesgo sugiere que los hallazgos de seguridad del BICS son relevantes para las personas con EPOC, independientemente de la gravedad y la frecuencia de las exacerbaciones.
Si bien los resultados de este ensayo son generalizables al Reino Unido y probablemente a otros países de altos ingresos, es posible que no sean aplicables a países de ingresos bajos o medios, con diferentes perfiles farmacogenéticos.
La participación del público y de los pacientes en este estudio fue limitada, pero eficaz, y se basó en las lecciones aprendidas por el PPI del estudio previo sobre teofilina a dosis bajas en la EPOC (TWICS).
Tras la experiencia con el TWICS, interesaba ampliar el PPI y apoyar proactivamente al representante independiente de pacientes.
Chest Heart & Stroke Scotland tuvo la amabilidad de permitir que su responsable de Voices Scotland apoyara el estudio.
El responsable de Voices Scotland reclutó a un panel de 15 personas con EPOC de la base de datos de participación del CHSS.
Tras capacitar al panel de voluntarios con EPOC, les brindó apoyo para que pudieran expresar sus opiniones e ideas.
El líder de Voces Escocia fue miembro del Comité de Servicios Técnicos (TSC), donde no solo brindó apoyo al representante de pacientes, sino que también presentó las opiniones e ideas del panel de voluntarios de EPOC, a quienes se les había distribuido material de la reunión con antelación.
El apoyo más formal al representante de pacientes con EPOC funcionó bien, y el panel de voluntarios de EPOC funcionó de maravilla, probablemente porque interactuaban con alguien que conocían y que no era un profesional médico.
El anonimato de ser representado por el líder de Voces Escocia sin duda le dio al panel de EPOC la confianza para expresar sus opiniones de forma franca y memorable.
Desafortunadamente, el líder de Voces Escocia fue una víctima indirecta de la pandemia de COVID-19; fue suspendido temporalmente de empleo y posteriormente despedido.
El CHSS (Chest Heart & Stroke Scotland) y la entonces BLF) brindaron apoyo adicional, lo que contribuyó al proceso de solicitud y apoyó el inicio del reclutamiento mediante la publicación de un comunicado de prensa.
Se reclutaron participantes de centros de atención primaria y secundaria de Escocia e Inglaterra.
La edad y el sexo de los participantes son representativos de los pacientes con EPOC en el Reino Unido.
No recopilaron información sobre el origen étnico de los participantes, ya que los centros de reclutamiento atendían a diferentes poblaciones.
No disponían de recursos para ofrecer la traducción de los materiales del estudio, pero el protocolo preveía que las personas que no sabían leer ni escribir pudieran participar en el estudio si así lo deseaban.
El protocolo también preveía que los equipos de investigación realizaran visitas de investigación a los domicilios de los participantes, ya que las personas con EPOC suelen tener movilidad reducida debido a dificultades respiratorias.
Las revisiones del protocolo, que permitieron que el reclutamiento, la titulación y las visitas de seguimiento se realizaran a distancia, podrían haber hecho el estudio más atractivo para los posibles participantes.
Sin embargo, en la experiencia de los autores, los participantes asistieron a una visita de reclutamiento presencial.
El personal junior tuvo la oportunidad de participar en actividades del estudio en las que no había participado previamente, lo que contribuirá al desarrollo de la capacidad institucional.
Como conclusiones principales, este ensayo multicéntrico, pragmático, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo no alcanzó su objetivo de reclutamiento debido a la COVID-19 y no tuvo la potencia estadística suficiente.
Los resultados de este ensayo muestran que, en personas con EPOC con alto riesgo de exacerbación, la adición del betabloqueante bisoprolol al tratamiento habitual no aporta ningún beneficio clínico ni económico general ni se asoció con problemas de seguridad clínicamente significativos.
El ensayo ha demostrado que el bisoprolol no reduce la probabilidad de exacerbación en personas con EPOC y no puede recomendarse como tratamiento para la EPOC.
El ensayo también ha demostrado que el bisoprolol es seguro para personas con EPOC, y se prevé que las recomendaciones de las guías para el uso de betabloqueantes en personas con enfermedad cardiovascular ahora podrán emitir afirmaciones definitivas sobre la seguridad del bisoprolol para indicaciones cardiovasculares en personas con EPOC.
* Devereux G, Cotton S, Nath M, McMeekin N, Campbell K, Chaudhuri R, Choudhury G, De Soyza A, Fielding S, Gompertz S, Haughney J, Lee A, MacLennan G, Morice A, Norrie J, Price D, Short P, Vestbo J, Walker P, Wedzicha J, Wilson A, Wu O, Lipworth B. Bisoprolol for patients with chronic obstructive pulmonary disease at high risk of exacerbation: the BICS RCT. Health Technol Assess. 2025 May;29(17):1-97. doi: 10.3310/TNDG8641. PMID: 40386836.
