Bloqueo de canal hERG vs bloqueo multicanales
Desde la introducción de las guías de proarritmia de ICH* en 2005, no se han comercializado nuevos fármacos asociados con un riesgo inaceptable de TdP.
Aunque la seguridad respecto a efectos cardíacos deletéreos mejoró, estas pautas tuvieron la consecuencia involuntaria de eliminar medicamentos potencialmente beneficiosos de los planes de desarrollo en etapas tempranas de producción de aquéllos.
Es necesario recordar que el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH por sus siglas en inglés) es único en reunir a las autoridades reguladoras y la industria farmacéutica para discutir los aspectos científicos y técnicos del registro de medicamentos.
La misión de ICH es lograr una mayor armonización en todo el mundo para garantizar que los medicamentos seguros, efectivos y de alta calidad se desarrollen y registren de la manera más eficiente en recursos.
En tal sentido una publicación de autores norteamericanos en el Clinical and Translational Sciences del 10 de noviembre** dio cuenta de la comparación de biomarcadores electrocardiográficos para diferenciar el bloqueo de un único canal iónico versus el bloqueo de múltiples canales inducido por fármacos que sería la clave para comprender los efectos arritmogénicos de aquellas drogas fundado en que más recientemente, se ha demostrado que un fármaco que prolonga el QTc puede ser seguro si afecta a múltiples canales iónicos en comparación con el solo bloqueo de hERG y que este efecto puede discriminarse utilizando subintervalos del QT,
En su texto los autores manifiestan que aquellas guías emitida en 2005 por el Comité Internacional de Armonización han evitado que los medicamentos que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares fatales, como la inducción de Torsade de Pointes (TdP), lleguen al mercado.
Sin embargo, -señalan-, esto ha tenido un costo.
Ahora se reconoce que muchos patrocinadores farmacéuticos abandonan los medicamentos que presentan y producen señales preclínicas y clínicas de alteraciones en la repolarización, aunque muchos de estos medicamentos son potencialmente seguros y beneficiosos.
En consecuencia, un consorcio de múltiples reguladores globales de medicamentos, la industria y las sociedades científicas están desarrollando un nuevo paradigma integral, de ensayos de proarritmia in vitro (CiPA, Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay) que está examinando puntos finales de ECG adicionales para evaluar la seguridad cardíaca de pro-fármacos.
En 2014, la FDA realizó su propia investigación de biomarcadores de ECG alternativos utilizando medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT y se asocian con incidencias variables de riesgo de TdP.
El foco de sus biomarcadores fue en las fases de la repolarización reflejadas como cambios en el intervalo JTpc (medido desde el punto J hasta el pico de la onda T, corregido para la frecuencia cardíaca) y el intervalo TpTe (medido desde el pico de la T onda al final de la onda T, corregida para la frecuencia cardíaca).
Utilizando cuatro fármacos y un placebo en un diseño prospectivo, aleatorizado, cruzado, examinaron los cambios de los intervalos JTpc y TpTe, así como el punto final tradicional QTcF (QT corregido por la frecuencia cardíaca).
Los sujetos recibieron dos fármacos asociados con un alto riesgo de provocar arritmias, uno de ellos dofetilida, un inhibidor puro del canal de potasio del gen relacionado con el éter-a-go-go (hERG) humano y el otro, quinidina, un compuesto que, además de la inhibición de hERG, también inhibe el pico de corriente de sodio y varias otras corrientes de potasio.
Los dos fármacos restantes, ranolazina y verapamilo, se asocian con un menor riesgo de arritmia.
Ambos inhiben el hERG en combinación con la corriente de sodio tardía (ranolazina) o la corriente de calcio de tipo L (verapamilo).
Encontraron que los fármacos asociados con un alto riesgo de arritmia (quinidina y dofetilida) causaron un alargamiento del intervalo JTpc en contraste con la ranolazina, que acortó o no alargó la JTpc desde el inicio, a pesar de la prolongación del QTc y el verapamilo, que no alteró el intervalo QT o los segmentos de la onda T.
Hasta la fecha, las evaluaciones de la FDA de los puntos finales JTpc y TpTe solo se han informado en ECG de 10 segundos registrados en reposo y posición supina.
Para seguir avanzando en el esfuerzo por encontrar biomarcadores de ECG mejorados, los autores examinaron retrospectivamente las mediciones latido a latido (btb por sus siglas en inglés) de los intervalos de ECG de todo el conjunto de datos continuo de 24 horas y compararon el biomarcador así medido y determinado, con los obtenidos por el enfoque tradicional de 10 segundos, por triplicado utilizando el software Rhythm Express.
Los intervalos de latido a latido se procesaron según tres protocolos:
1) con un promedio de tres ventanas de 10 segundos en 16 puntos de tiempo preespecificados (BTBT),
2) con un promedio de ventanas de 5 minutos y
3) ventanas de 30 minutos cada 30 minutos durante 24 horas (referidos como BTB5 y BTB30)
y estos datos fueron comparados con las mediciones de intervalos tradicionales en 16 puntos de tiempo preespecificados (TSAT) publicados en Physionet.
El rendimiento de los biomarcadores se determinó por la precisión del bloqueo selectivo del canal de potasio con un alto riesgo de arritmia comparado con el bloqueo multicanal con menor riesgo.
En comparación con la señal de 10 segundos promediada por triplicado, la reducción en el error de clasificación varió de dos a seis al aumentar la densidad de las mediciones latido a latido.
En conclusión los autores manifiestan que este estudio demostró que se pueden obtener mediciones del QTcF, JTpc y TpTe de latidos a latidos en mediciones continuas y totalmente automatizadas durante 24 horas utilizando el software Rhythm Express y usarlas para distinguir el bloqueo de iones multicanal del bloqueo hERG puro.
Una comparación del poder predictivo medido por el área bajo la curva para cuatro métricas de repolarización de ECG mostró que, para este conjunto de datos, el uso de mediciones de latido a latido (btb) fue superior al método tradicional de derivar mediciones de intervalo a partir de triplicados de 10 segundos , con mediciones de btb que muestran una reducción de dos a seis veces en el error de clasificación al tiempo que proporciona simultáneamente una mejora (modesta) en la sensibilidad.
El uso de mediciones de intervalo btb parece prometedor para reducir significativamente el error de clasificación y mejorar la especificidad de los ensayos dirigidos a discriminar el bloque de iones multicanal del bloque hERG puro
* https://www.ich.org/home.html
** Brockway M, Mason JW, Brockway BP. Comparison of Electrocardiographic Biomarkers for Differentiating Drug-induced Single vs. Multiple Cardiac Ion Channel Block. Clin Transl Sci. 2018 Nov 10. doi: 10.1111/cts.12596. [Epub ahead of print]
