Búsqueda de una terapia efectiva contra el Covid 19
La NOTICIA DEL DÍA no puede ser ajena al tema que conmueve hoy a la Humanidad, cual es la pandemia de coronavirus y si bien el abordaje se aleja de la temática cardiológica, hoy será comentado un reciente Editorial del New England Journal of Medicine del 18 de marzo que se ocupó de analizar la preocupación acerca de la búsqueda de una terapia efectiva*.
Los autores, Lindsey R. Baden, M.D., y Eric J. Rubin, M.D., Ph.D. consideran con justeza que el Covid-19 se está extendiendo rápidamente por Europa y América del Norte, pero tenemos pocas herramientas específicas para controlar la creciente epidemia y tratar a aquellos quienes están enfermos.
Se confía en la cuarentena, el aislamiento, y medidas de control de infecciones para prevenir la propagación de enfermedades y la atención de apoyo para quienes se enferman.
Lo que falta es un agente antiviral específico para tratar a los infectados y, óptimamente, disminuir la viralidad y posterior transmisión.
Un candidato a medicamento antiviral es una combinación de los inhibidores de la proteasa del VIH lopinavir y ritonavir. Lopinavir, que actúa contra la 3CL. proteasa viral, tiene modesta actividad antiviral contra SARS-CoV-2. Junto con ritonavir, que aumenta la biodisponibilidad del fármaco, se encuentra en ensayos clínicos, junto con el inmunomodulador interferón beta-1b, para el tratamiento del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS).
Lo que hace que lopinavir-ritonavir sea particularmente atractivo es que está ampliamente disponible y fabricable a escala y que podría ser prescrito de inmediato. De hecho, hay varios informes de casos y series de casos donde este agente está siendo utilizado contra Covid-19. ¿Pero funciona?
Esta es la pregunta que motivó a un grupo de investigadores chinos a realizar un ensayo clínico aleatorio urgente sobre la eficacia de lopinavir-ritonavir en pacientes con Covid-19 en Wuhan, China, el epicentro del brote.
El 18 de enero, el primer paciente se inscribió en este ensayo abierto, una semana después de que el SARS-CoV-2 había sido identificado y
secuenciado
Los investigadores reclutaron pacientes que tuvieron una saturación de oxígeno del 94% o menos mientras respiraban aire ambiente o una proporción de presión parcial de oxígeno a la fracción de oxígeno inspirado de menos de 300 mm Hg y quiénes estaban recibiendo una variedad de modos de soporte ventilatorio, de nada a ventilación mecánica o oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
La inscripción se estratificó según la gravedad. de enfermedad según lo indicado por el nivel de ventilación de apoyo administrado.
Todos los pacientes recibieron atención estándar, y la mitad de ellos fueron asignados al azar recibir lopinavir-ritonavir durante 14 días.
El punto final primario fue el tiempo de mejoría clínica, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria o mejora en un conjunto multifactorial de criterios preespecificados, lo que ocurriera primero.
Se apuntó para inscribir 160 pacientes, lo cual fue un esfuerzo heroico.
Trabajadores de la salud en la provincia de Hubei han brindado atención a pacientes en una epidemia abrumadora mientras ellos mismos son uno de los grupos de mayor riesgo para el desarrollo de la enfermedad.
Como se vió durante el brote de ébola de 2014 en África occidental, obtener datos de ensayos clínicos de alta calidad para guiar la atención de los pacientes es extremadamente difícil ante una epidemia, y la viabilidad de un diseño aleatorizado ha sido cuestionado.
Sin embargo, el grupo de investigadores no solo tuvo éxito sino que terminó inscribiendo un mayor número de pacientes (199) que lo
originalmente pretendido.
Desafortunadamente, los resultados de la prueba fueron decepcionantes.
No se observó beneficio en el punto final primario, del tiempo para la mejoría clínica: ambos grupos requirieron una mediana de 16 días. Pero los resultados para ciertos puntos finales secundarios fueron intrigantes.
Se observó un número ligeramente menor de muertes en el grupo de lopinavir-ritonavir, aunque esta observación es difícil de interpretar, dados los pequeños números y el hecho de que el grupo de atención estándar parece haber estado más enfermo al inicio del estudio.
La eliminación de las muertes en el grupo de lopinavir-ritonavir que ocurrieron después de la aleatorización, pero antes de la primera dosis de fármaco, proporcionaría un resultado más alentador, pero tal cambio es posible debatir, ya que no se produjo tal eliminación en el grupo de control.
Por otro lado, el ensayo fue de etiqueta abierta, y dado que los puntos finales fueron siendo evaluado o influenciado por médicos que eran conscientes de la asignación del tratamiento, eran susceptible a posibles sesgos.
Es importante tener en cuenta que ambos grupos fueron heterogéneos y recibieron varios tratamientos adicionales, incluidos otras intervenciones farmacológicas como interferón (11%) y glucocorticoides (34%)
Los puntos finales secundarios proporcionaron motivos simultáneamente de esperanza y razón de desánimo. El número de muertes fue algo menor en el grupo. que recibieron lopinavir-ritonavir. Aunque reveladoramente, no hubo un efecto discernible en la eliminación del virus.
Dado que se supone que el medicamento actúa como un inhibidor directo de la replicación viral, la incapacidad de suprimir la carga viral y la detección persistente de ácido nucleico viral sugiere fuertemente que la asociación NO tuvo la actividad deseada.
Así, aunque algunos efecto de la droga es posible, no fue fácil observado.
¿Por qué no es más efectivo el lopinavir-ritonavir?
Dos factores principales pueden estar en juego. Primero, los autores. eligieron una población particularmente desafiante. los pacientes reclutados para el estudio llegaron tarde a la infección y ya tenían un daño tisular considerable (como lo demuestra la función pulmonar comprometida y 25% de mortalidad en el grupo control).
Incluso los agentes antibacterianos altamente activos tienen una eficacia limitada en la neumonía bacteriana avanzada.
Segundo, el lopinavir simplemente no es particularmente potente contra SARS-CoV-2. La concentración necesaria para inhibir la replicación viral es relativamente alta en comparación con los niveles séricos encontrados en pacientes. tratados con lopinavir – ritonavir.
Actualmente se sabe poco sobre las concentraciones de drogas en los tejidos donde se está replicando el SARS-CoV-2.
El hecho de que este ensayo comenzó dentro de los días posteriores a la identificación del virus y que las pruebas para la infección se desarrollaron y desplegaron muy rápidamente significa que las características de la prueba no habían sido completamente definidas. En particular, el 35% de los que hicieron la prueba positivo para SARS-CoV-2 por hisopo nasofaríngeo luego dieron negativo en la visita del día 1 con hisopo orofaríngeo.
¿Fue esto debido a diferencias en el sitio de evaluación, tiempo de enfermedad, características de prueba, o solo la evolución natural de la enfermedad?
Además, el 42% de los pacientes tenían carga viral positiva en el día 28, pero los datos cuantitativos en ese punto muestran que los niveles eran bajos, probablemente cerca del umbral de detección.
Como la prueba detecta el ácido nucleico, los resultados positivos no necesariamente indican la producción de virus infecciosos. Estas los datos sugieren que evaluar la transmisibilidad después la recuperación de una enfermedad grave será una prioridad para ayudar a controlar la transmisión.
A pesar de que lopinavir-ritonavie no parece ser muy efectivo en pacientes con Covid-19, hay muchas conclusiones importantes
de este estudio.
Los investigadores priorizaron la velocidad, diseñando un ensayo que pudiera producir rápidamente una respuesta. Lo que se ha aprendido de su trabajo puede ayudar a informar el diseño de nuevos ensayos clínicos.
Y está claro que es posible iniciar rápidamente ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad en condiciones epidémicas, incluso en las circunstancias difíciles que prevalecieron en Wuhan.
Los resultados de tales ensayos, proporcionando resultados positivos convincentes o hallazgos negativos convincentes, serán fundamentales para la atención clínica mientras continúa el peligroso brote de coronavirus.
* Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 – The Search for Effective Therapy. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMe2005477. [Epub ahead of print]
