Cambios hemodinámicos invasivos asociados con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2
El 27 de mayo de 2024, investigadores estadounidenses publicaron en el Cardiovascular Therapeutics los resultados de un metaanálisis que analizó las modificaciones hemodinámicas que producen los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 durante el tratamiento de la insuficiencia cardíaca)*.
La NOTICIA DEL DÍA discutirá estos hallazgos.
Los autores plantearon como introducción que se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i) reducen la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC), las hospitalizaciones por IC y la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares.
Aunque los SGLT2i promueven la natriuresis y la diuresis osmótica, la reducción del volumen plasmático, un aumento modesto de la cetogénesis y una disminución de la hiperfiltración intraglomerular, aún queda por comprender por completo el mecanismo exacto por el cual median resultados cardiorrenales favorables consistentes independientemente del estado de diabetes de los pacientes y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Señalaron que la congestión es un sello distintivo de la IC que se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad, y algunos de los beneficios mediados por SGLT2i pueden ser secundarios a su efecto diurético.
Sin embargo, parece que estos beneficios pueden ir más allá de los efectos diuréticos porque, a diferencia de SGLT2i, los diuréticos tradicionales también pueden inducir natriuresis y diuresis sin beneficios en la mortalidad.
Se ha propuesto que SGLT2i reducen el volumen intersticial sin causar una depleción significativa del volumen intravascular, lo que implica que pueden afectar la redistribución del volumen.
Sin embargo, sigue sin estar claro cómo y sus efectos sobre el estado del volumen pueden afectar la hemodinámica central.
Comprender su efecto hemodinámico central aumentará la comprensión mecanicista que sustenta sus efectos cardiovasculares beneficiosos y dará una estimación de su eficacia en la reducción de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y las presiones de la arteria pulmonar.
Esto puede tener una implicancia clínica no solo para el tratamiento de los pacientes con IC sino también para aquellos con hipertensión pulmonar.
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo
(a) determinar los cambios en la presión capilar pulmonar en cuña (PCWP por sus siglas en inglés de pulmonary capillary wedge pressure) tanto en reposo como en ejercicio en pacientes tratados con SGLT2i en comparación con aquellos tratados con placebo y
(b) evaluar su impacto, en comparación con placebo, en la presión arterial pulmonar media en reposo y en ejercicio máximo.
Una sinopsis de lo expresado, permite afirmar que se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i) reducen la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) y las respectivas hospitalizaciones, pero los mecanismos de beneficio en relación con la hemodinámica invasiva siguen sin estar claros.
Utilizando las guías PRISMA, los autores revisaron sistemáticamente múltiples bases de datos en línea para ensayos aleatorizados que evaluaran el efecto de los SGLT2i en la hemodinámica invasiva.
La hemodinámica invasiva en reposo y en ejercicio máximo se midió mediante cateterismo cardíaco derecho antes y después de la intervención.
Se realizó un metaanálisis del modelo de efectos aleatorios con un intervalo de confianza del 95% utilizando RevMan 5.0.
Se incluyeron en el metaanálisis un total de 3 estudios con un total de 145 pacientes.
Constataron que los SGLT2i se asociaron significativamente con una reducción de la presión capilar pulmonar en reposo y en ejercicio máximo.
De manera similar, redujeron la presión arterial pulmonar media en reposo y en ejercicio máximo, respectivamente; sin embargo, esto no fue estadísticamente significativo.
Este estudio generador de hipótesis ofreció información mecanicista sobre los efectos hemodinámicos centrales de los SGLT2i que sustentaron sus beneficios en la IC.
Para discutir estas observaciones, los autores señalaron que hasta donde se sabe, este fue el primer metaanálisis que evaluó los cambios hemodinámicos invasivos asociados con los inhibidores del SGLT2.
Según el análisis agrupado, en comparación con el placebo, los inhibidores del SGLT2 redujeron la presión arterial pulmonar en reposo y disminuyen aún más durante el ejercicio máximo.
Los inhibidores del SGLT2 no se asociaron estadísticamente con una reducción de la presión arterial media en comparación con el placebo.
Estos resultados ofrecieron información mecanicista sobre la asociación de los efectos hemodinámicos favorables acerca de los beneficios de los inhibidores del SGLT2 en la insuficiencia cardíaca.
Los iSGLT2 son uno de los “pilares” fundamentales del tratamiento de la IC debido a los evidentes beneficios en la morbilidad y la mortalidad en función del estado de diabetes, la FEVI y una amplia gama de funciones renales basales.
Sin embargo, los mecanismos de su beneficio siguen siendo poco estudiados y se han propuesto varias vías superpuestas y complementarias, especialmente con respecto a los efectos sobre la excreción de sodio, el estado del volumen y la presión arterial.
El estudio mostró que los iSGLT2 redujeron significativamente la PCWP en reposo y durante el ejercicio.
Plantearon la hipótesis de que el efecto reductor de los iSGLT2 sobre la PCWP mejora indirectamente la función ventricular derecha porque se ha demostrado que una PCWP más alta conduce a una mayor carga pulsátil del ventrículo derecho que contribuye a la disfunción ventricular derecha.
La magnitud de la reducción de PCWP en comparación con placebo aumentó durante el ejercicio, lo que implicó que, dado que las limitaciones por esfuerzo son una manifestación cardinal de la IC, la capacidad de SGLT2i para reducir la presión de llenado tanto en reposo como aún más en el ejercicio máximo pudo explicar las tasas más bajas de incidencia de IC y hospitalizaciones que se ha atribuido a este grupo de medicamentos.
Otra relevancia clínica de este hallazgo fue que, dado que la PCWP aumenta de forma anormal en pacientes con fenotipo de ejercicio de IC con fracción de eyección preservada (ICFEp), plantearon la hipótesis de que los SGLT2i pueden desempeñar un papel beneficioso en la mejora de la tolerancia al ejercicio y la capacidad funcional de este subconjunto de pacientes debido a su capacidad para atenuar el aumento pronunciado de PCWP durante el ejercicio.
Esta hipótesis estuvo en consonancia con el resultado del ensayo DELIVER que mostró que, en todo el rango de FEVI, la dapagliflozina mejoró las limitaciones físicas y la calidad de vida en todos los dominios del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City.
Dado que, de los tres estudios incluidos, solo CAMEO-DAPA tuvo pacientes exclusivamente con ICFEp, se necesitarán estudios adicionales, preferiblemente realizados utilizando pruebas cardiopulmonares extensas con monitoreo hemodinámico invasivo en pacientes con ICFEp, para llegar a una conclusión definitiva.
Aunque este análisis identificó una reducción en la PCWP en reposo y en ejercicio máximo, la magnitud absoluta de la disminución, en comparación con placebo, fue inferior a lo que anticiparon de una clase de medicamento que se supone que actúa como un «diurético».
Aunque la hemodinámica central no se correlaciona linealmente con los cambios de volumen, en función de la magnitud de la reducción en el PCWP por SGLT2i, es razonable suponer que, en comparación con los diuréticos convencionales, la depleción de volumen que producen puede no sobreactivar el sistema renina-angiotensina-aldosterona como los diuréticos tradicionales, porque inducen más reducción en el volumen intersticial que en el volumen intravascular.
De manera similar, con el entendimiento de que un aumento en el PCWP con el ejercicio en pacientes con IC está estrechamente relacionado con la mortalidad, esto es consistente con el sólido beneficio de mortalidad cardiovascular observado en el uso de SGLT2i en grandes ensayos de resultados cardiovasculares.
En este metaanálisis, los iSGLT2 no se asociaron significativamente con una reducción de la mPAP (presión arterial pulmonar media) tanto en reposo como en ejercicio máximo.
Este hallazgo fue consistente con el hallazgo del ensayo EMBRACE-HF donde la presión pulmonar se monitoreó con frecuencia a través de CardioMEMS.
En ese estudio, al igual que los hallazgos de los autores, la reducción de la mPAP en la cohorte de empagliflozina no fue estadísticamente diferente en comparación con el grupo placebo.
Sin embargo, este resultado contrastó con los hallazgos de dos estudios observacionales de un solo brazo de Mullens et al. y Kirschbaum et al. que mostraron que los iSGLT2 redujeron significativamente la mPAP.
Cabe destacar que, si bien todos los estudios actuales utilizaron RHC (por sus siglas en inglés de right heart catheterization, -cateterización del corazón derecho-), la mPAP se midió en función de la lectura de un dispositivo sensor implantable en los dos estudios observacionales.
Además, los dos estudios tuvieron tamaños de muestra más pequeños (9 y 17 pacientes, respectivamente), que estuvieron sujetos a cofundadores que no fueron aleatorios por diseño, y la naturaleza de un solo brazo de los estudios limitó la capacidad de detectar si la reducción es estadísticamente diferente en comparación con el placebo.
Es sorprendente que la reducción significativa de la PCWP observada en los pacientes de este análisis no se tradujera en una reducción significativa de la mPAP.
Postularon que esto pudo deberse a las diferencias en las características de la población de pacientes, ya que la cohorte de iSGLT2 tuvo una mPAP inicial más alta que el grupo placebo (la mPAP promedio en reposo en el grupo de iSGLT2 frente al grupo placebo en el ensayo EMPIRE-HF fue de 20 ± 6 mmHg frente a 17 ± 6 mmHg y en el ensayo SIMPLE fue de 22 ± 5 mmHg frente a 19 ± 5 mmHg).
Se necesitan más ensayos aleatorizados más amplios en pacientes con hipertensión pulmonar inicial para explorar de manera concluyente el impacto de los iSGLT2 en los cambios de la presión arterial pulmonar.
En conclusión, los inhibidores del SGLT2 redujeron significativamente la presión arterial pulmonar en reposo y en ejercicio máximo, pero no la presión arterial pulmonar máxima en pacientes con IC de clase II-III de la NYHA con edades > 18 años.
La reducción significativa de la presión arterial pulmonar en reposo y en ejercicio asociada con los inhibidores del SGLT2 en este estudio pudo explicar el mecanismo detrás de cómo los inhibidores del SGLT2 mejoraron los resultados de la IC, ya que la presión arterial pulmonar elevada se asoció previamente con disnea, intolerancia al ejercicio, reducción de la calidad de vida, aumento del riesgo de hospitalización por IC y mortalidad.
El resultado de este estudio actual debe interpretarse en el contexto de algunas limitaciones.
Fue un metaanálisis a nivel de estudio y no se tuvo acceso a los datos de pacientes individuales necesarios para estimar su posible interacción en los resultados.
A pesar de esta limitación, el metaanálisis ofreció una perspectiva mecanicista basada en evidencia sobre la asociación de efectos hemodinámicos favorables que sustentaron los beneficios de los inhibidores del SGLT2 en la IC.
Se demostró que las mediciones no invasivas, como la estimación ecocardiográfica de la relación entre la velocidad de entrada mitral diastólica temprana y la velocidad del anillo mitral diastólico temprano ( E / e ′ ), no reflejaron de manera confiable los cambios hemodinámicos; por lo tanto, la utilización del cateterismo cardíaco derecho (el estándar de oro de la medición de la hemodinámica central) en todos los estudios del metaanálisis fue una fortaleza notable de este estudio.
Se necesitan estudios futuros para determinar si los cambios hemodinámicos mediados por SGLT2i se mantienen a largo plazo.
* Idowu A, Adebolu O, Bruce C, Nriagu B, Evbayekha E, Lo KB, Afolabi-Brown O, Rangaswami J. Invasive Hemodynamic Changes Associated With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cardiovasc Ther. 2024 May 27;2024:2735577. doi: 10.1155/2024/2735577. PMID: 39742027; PMCID: PMC11208784.
