Canalopatías cardíacas autoinmunes y trastornos del ritmo cardíaco
Dos investigadores que respectivamente se desempeñan en el Departamento de Ciencias Médicas, Cirugía y Neurociencias de la División de Medicina Interna y Geriatría de la Unidad de Electroinmunología de la Universidad de Siena, Italia y del Programa de Investigación Cardiovascular del Sistema de Salud VA New York Harbor de la Universidad de Ciencias de la Salud SUNY Downstate, Nueva York, y de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, realizaron una revisión contemporánea sobre las canalopatías autoinmunes y las alteraciones del ritmo concomitantes, que será hoy el tema a desarrollar en la NOTICIA DEL DÍA sobre la base de su publicación en la edición del 7 de marzo de 2025 de Heart Rhytm*.
En la introducción al tema, los autores consideraron que las arritmias cardíacas son una fuente importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial.
En concreto, la fibrilación auricular (FA) representa una causa importante de eventos tromboembólicos e insuficiencia cardíaca, y el bloqueo auriculoventricular (BAV) avanzado es la indicación más común para la implantación de marcapasos.
Además, las arritmias ventriculares malignas (AV) se reconocen como el principal mecanismo de muerte súbita cardíaca (MSC), causando aproximadamente 5 millones de muertes al año en todo el mundo.
Por lo tanto, las arritmias cardíacas representan actualmente un problema de salud significativo, al menos en parte porque no se comprenden completamente los mecanismos patogénicos fundamentales, lo que limita la eficacia de las medidas terapéuticas.
Mientras que las arritmias cardíacas se deben en la mayoría de los casos a cardiopatías estructurales, se reconoce cada vez más que en un número significativo de pacientes, la causa subyacente sigue siendo esquiva a pesar de las investigaciones intensivas.
Esto es cierto para una amplia gama de arritmias, incluyendo FA, BAV, fibrilación ventricular idiopática (FV) y MSC.
Cabe destacar que en hasta el 15% de los pacientes que presentan paro cardíaco (PC)/MSC (30% en individuos <40 años), el examen de autopsia no muestra ninguna cardiopatía estructural.
En este sentido, las canalopatías cardíacas hereditarias, como el síndrome de QT largo congénito (SQTL) y el síndrome de Brugada (SBr), pueden explicar varios de estos eventos; sin embargo, en ∼70% de los casos, los resultados de las pruebas genéticas post mortem por autopsia molecular resultan negativos.
Hasta la fecha, un gran cuerpo de datos acumulados progresivamente durante la última década proporciona evidencia sólida de que los mecanismos autoinmunes pueden estar involucrados en un número significativo de tales arritmias cardíacas inexplicadas o pobremente explicadas.
Específicamente, se han descubierto varios autoanticuerpos proarrítmicos anticanales iónicos cardíacos, en todos los casos capaces de interferir directamente con las propiedades electrofisiológicas del corazón.
En 2017, el grupo científico de los autores acuñó el nuevo término canalopatías cardíacas autoinmunes , agregando una nueva clasificación a la forma adquirida de canalopatías de origen autoinmune.
Desde entonces, el interés en el campo de la cardioinmunología ha mostrado un crecimiento tumultuoso, tanto que el número de autoanticuerpos arritmogénicos anticanales iónicos reportados ha aumentado significativamente, también en asociación con fenotipos arrítmicos no descritos previamente, como FA, BrS, VF idiopática, y paro cardíaco inexplicable.
Por ello , se hace necesaria una reevaluación actualizada de este tema, que constituye el objetivo principal de esta revisión contemporánea.
A manera de síntesis, es destacable que las arritmias cardíacas siguen representando un importante problema de salud a nivel mundial, al menos en parte porque no se comprenden completamente los mecanismos patogénicos fundamentales, lo que afecta la eficacia de las medidas terapéuticas.
De hecho, si bien las arritmias cardíacas se deben en la mayoría de los casos a cardiopatías estructurales, la causa subyacente sigue siendo difícil de determinar en un número significativo de pacientes, a pesar de las investigaciones intensivas, que incluyen incluso la autopsia y la autopsia molecular.
Un gran volumen de datos acumulado progresivamente durante la última década proporciona evidencia sólida de que los mecanismos autoinmunes pueden estar involucrados en un número significativo de estas arritmias cardíacas inexplicadas o mal explicadas.
Se han descubierto varios autoanticuerpos proarrítmicos anticanales iónicos cardíacos, capaces en todos los casos de interferir directamente con las propiedades electrofisiológicas del corazón, pero que conducen a diferentes fenotipos arrítmicos, como el síndrome de QT largo, el síndrome de QT corto y el bloqueo auriculoventricular.
Estos autoanticuerpos, que pueden desarrollarse independientemente de un historial de enfermedades autoinmunes, podrían ayudar a explicar un porcentaje de eventos arrítmicos de origen desconocido, abriendo así nuevas fronteras para el diagnóstico y tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco.
Con base en esta evidencia, el nuevo término canalopatías cardíacas autoinmunes fue acuñado en 2017.
Desde entonces, el interés en el campo de la cardioinmunología ha mostrado un crecimiento tumultuoso, tanto es así que el número de autoanticuerpos arritmogénicos anti-canal iónico reportados ha aumentado significativamente, también en asociación con fenotipos arrítmicos no descritos previamente, como la fibrilación auricular, el síndrome de Brugada y la fibrilación ventricular/paro cardíaco.
Por lo tanto, una reevaluación actualizada de este tema, también destacando perspectivas y necesidades no satisfechas, se ha vuelto necesaria y representa el objetivo principal de esta revisión.
Bajo el subtítulo de la teoría del “multi-hit”, los autores plantearon que una canalopatía cardíaca única por sí sola no puede en la mayoría de los casos producir síntomas y rara vez incluso el fenotipo clínico relacionado.
Esto está bien probado para las formas hereditarias, particularmente LQTS y BrS, para las cuales las pruebas de provocación pueden revelar defectos genéticos latentes.
De hecho, Goldenberg y colegas proporcionaron evidencia de que de 1861 pacientes con LQTS de genotipo positivo, el intervalo QTc fue normal en más de la mitad de los casos, incluso incluyendo ∼25% de los pacientes con valores ≤440 ms.
Estos pacientes todavía se presentaron en el seguimiento con un riesgo 10 veces mayor de CA abortada y MSC en comparación con los miembros de la familia de genotipo negativo, lo que sugirió que una canalopatía subyacente, aunque no clínicamente evidente, pudo predisponer a eventos arrítmicos potencialmente mortales, probablemente cuando hay otros factores de riesgo concomitantes que prolongan el QT.
Dicha evidencia sugiere firmemente que numerosos mecanismos de canales iónicos, a menudo redundantes, intervienen en el mantenimiento de la génesis y conducción normales del potencial de acción, lo que hace que el fenotipo no sea clínicamente evidente a pesar de la disfunción subyacente del canal.
Este concepto se ejemplifica bien con la teoría de la «reserva de repolarización», propuesta inicialmente por Roden para explicar el riesgo de SQTL/TdP inducido por fármacos y ahora ampliamente aceptada.
Por lo tanto, es necesario que más de un factor contribuyente esté afectado para que aparezcan síntomas electrocardiográficos o clínicos, y el número de «accidentes» necesarios dependerá del efecto funcional de cada factor causante.
En un solo paciente, se necesitan múltiples factores que prolongan el intervalo QT para alterar significativamente la repolarización, lo suficiente como para precipitar el desarrollo de TdP.
Por ejemplo, en una cohorte de 66 pacientes consecutivos con TdP, se demostraron muchos factores de riesgo concomitantes adquiridos que prolongan el intervalo QT, en promedio >5 por paciente.
Más allá del SQTL, esta teoría de múltiples impactos podría aplicarse de forma más general a todos los fenotipos arritmogénicos.
Por ejemplo, el SBr suele ser asintomático y solo surge cuando se presentan otros factores concomitantes, principalmente fiebre o fármacos, pero también fluctuaciones autonómicas, desequilibrios electrolíticos o cardiopatía estructural, que actúan sinérgicamente para revelar la predisposición genética y aumentar el riesgo de arritmias potencialmente mortales.
De acuerdo con estas consideraciones, el grupo de Viskin propuso extender el concepto de reservas de repolarización o conducción también al SBr.
Por lo tanto, también para el SBr, la presencia de una mutación genética, aunque patogénica, no debe considerarse causal por sí sola, sino que solo puede aumentar la probabilidad de desarrollo de la enfermedad.
Las mismas consideraciones pueden aplicarse a las canalopatías cardíacas autoinmunes.
De hecho, aunque estudios experimentales demostraron claramente que los autoanticuerpos anticanales iónicos inducen disfunción de los canales iónicos, los fenotipos y arritmias inducidos por autoinmunidad solo se presentan en una fracción de los pacientes con autoanticuerpos positivos en riesgo.
Desde esta perspectiva, los autoanticuerpos anticanales iónicos (p. ej., anti-Na v 1.5 en el síndrome de BarrS o anti-K v 11.1 en el síndrome de QTL), al igual que las mutaciones genéticas, son potencialmente causales, pero por lo general no son suficientes por sí solos para producir la enfermedad.
Los autores admitieron limitaciones y preguntas sin respuesta
Dado que este tema es un campo reciente y en evolución, existe una escasez general de estudios que reproduzcan los hallazgos reportados por otros.
De hecho, excepto para las formas asociadas a anti-Ro/SSA, en la mayoría de las demás canalopatías cardíacas autoinmunes, hasta la fecha faltan estudios independientes que repliquen las observaciones originales.
Esta brecha, que se debe principalmente a que muchas de estas canalopatías se han descrito por primera vez recientemente (5 nuevas formas en los últimos 5 años), puede representar una posible limitación que debe destacarse para una visión más cautelosa y equilibrada del tema.
Otro aspecto importante que impide una comprensión más profunda de este campo es que varias preguntas generales aún permanecen sin respuesta.
¿De dónde provienen los diferentes autoanticuerpos? ¿Por qué se generan? ¿Se liberan porque los pacientes tienen algún tipo de enfermedad o son causales de la enfermedad?
Se reconoce que la autoinmunidad ocurre cuando la respuesta inmune se desencadena como resultado no solo de antígenos extraños no propios sino también de antígenos propios.
Los autoanticuerpos resultantes pueden ser patógenos, como los cubiertos en esta revisión, pero también pueden ser beneficiosos para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad.
Los mecanismos exactos no se comprenden completamente, pero varios factores pueden contribuir al desarrollo de autoanticuerpos.
Estos incluyen, entre otros, factores genéticos o ambientales, por ejemplo, variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad a las AD (autoimmune disease), exposición superficial anormal de antígenos intracelulares, mimetismo molecular, inflamación/infección y causas hormonales a menudo en mujeres que se ven afectadas de manera desproporcionada por la AD.
En este sentido, resulta interesante plantear la hipótesis de que también los canales iónicos con funcionamiento aberrante, como los canales de sodio codificados por el gen SCN5A mutado en pacientes con SBr, podrían promover la formación de autoantígenos, lo que a su vez desencadena el desarrollo de autoanticuerpos.
Sin embargo, la evidencia proporcionada por Tarantino y sus colegas de que se encuentran autoanticuerpos anti-canal Na v 1.5 tanto en pacientes con mutaciones en SCN5A como en aquellos sin ellas aparentemente contradice esta hipótesis.
Manifestaron las perspectivas y las necesidades insatisfechas
Las arritmias asociadas con canalopatías cardíacas autoinmunes se desarrollan en la mayoría de los casos en ausencia de una enfermedad autoinmune (EA) concomitante definida.
En estos pacientes, la EA es la alteración del ritmo cardíaco en sí misma.
Este concepto es importante, ya que implica que los médicos deben considerar un mecanismo autoinmune subyacente, independientemente de la presencia o no de dicha característica clínica.
El enfoque debería ser similar al adoptado actualmente para las canalopatías cardíacas hereditarias; es decir, se evalúa al paciente cuando se presenta un fenotipo electrocardiográfico arritmogénico/proarrítmico aparentemente inexplicable, independientemente de otras características clínicas concomitantes que sugieran una enfermedad genética.
Asimismo, se debe considerar la posibilidad de una canalopatía cardíaca autoinmune subyacente en todos los pacientes con alteraciones del ritmo cardíaco de origen desconocido, ya que solo pruebas específicas pueden demostrar la presencia de autoanticuerpos arritmogénicos anticanales iónicos.
Mientras que agregar esta novedosa perspectiva al manejo actual de pacientes con arritmias podría llevar a un diagnóstico adecuado en un número no despreciable de casos etiquetados como idiopáticos, el desafío es que el diagnóstico de laboratorio de la canalopatía cardíaca autoinmune no es accesible para todos en la práctica diaria.
De hecho, las pruebas de autoanticuerpos anti-canales iónicos actualmente están disponibles solo en unos pocos centros, casi exclusivamente para fines de investigación y generalmente restringidas, dependiendo de la institución, a 1 tipo específico solamente.
Actualmente, la única disponible comercialmente y confiable es la prueba anti-Ro/SSA, basada en 3 métodos principales: inmunoensayo con fluoroenzima, inmunoensayo de transferencia lineal e inmunotransferencia Western; este último es el más específico y sensible para detectar autoanticuerpos arritmogénicos.
Desde esta perspectiva, será fundamental desarrollar un sistema de diagnóstico de fácil y amplio uso clínico, idealmente un método inmunoenzimático que utilice las secuencias peptídicas específicas reconocidas en los canales iónicos como antígenos reveladores, para analizar simultáneamente el suero del paciente en busca de varios autoanticuerpos diferentes, seleccionados a su vez en función del fenotipo arrítmico presente.
Este sistema de diagnóstico debe cumplir con los criterios ASSURED de la Organización Mundial de la Salud (asequible, sensible, específico, fácil de usar, rápido, sin equipo y de entrega inmediata) para la prueba ideal, aplicable a todos los niveles del sistema sanitario mundial, incluidos los países en desarrollo.
Actualmente, el diagnóstico de las canalopatías cardíacas autoinmunes no alcanza los estándares ideales, pero la sensibilización de los profesionales sanitarios sobre su importancia clínica impulsará el interés en el desarrollo de herramientas de detección de múltiples autoanticuerpos.
Por el contrario, dado que ya existen plataformas para la detección simultánea de otros autoanticuerpos (varias fuentes comerciales ofrecen más de 120 antígenos purificados;
https://www.genecopoeia.com/product/omicsarray-antigen-microarrays/ ;
https://microarray.creative-proteomics.com/antigen-microarray-services.htm )
basadas en microarrays de proteínas que permiten una potente detección de autoanticuerpos asociados a diversas EA, el desarrollo y la aplicación de tecnologías similares para la detección de autoanticuerpos responsables de las canalopatías cardíacas están fácilmente disponibles para su exploración y aplicación.
Otro punto clave es el tratamiento de las canalopatías cardíacas autoinmunes subyacentes.
De hecho, la evidencia de que los autoanticuerpos anti-canales iónicos ejercen sus efectos proarrítmicos al interferir directamente con la electrofisiología cardíaca, en la mayoría de los casos en ausencia de cualquier cambio inflamatorio o fibrótico en el corazón, sugiere firmemente que las intervenciones terapéuticas dirigidas a inhibir la producción de autoanticuerpos o su interacción con los canales iónicos pueden ser efectivas para tratar estas afecciones.
Para el primer objetivo, la administración de agentes inmunomoduladores parece ser, al menos teóricamente, la mejor opción.
De hecho, los corticosteroides, la azatioprina, las inmunoglobulinas a dosis altas y la hidroxicloroquina demostraron su eficacia para revertir el BAV y el LQTS asociados a anti-Ro/SSA en varios pacientes adultos junto con la desaparición de la positividad de los autoanticuerpos.
Sin embargo, actualmente no se dispone de datos confirmatorios de ensayos clínicos.
Además, hasta la fecha faltan estudios que prueben la eficacia de este enfoque en otras arritmias asociadas a canalopatías cardíacas autoinmunes.
En cuanto al segundo objetivo, la evidencia de que la secuencia específica reconocida por el autoanticuerpo se conoce en la mayoría de los casos justifica el desarrollo de una estrategia de competencia terapéutica basada en péptidos señuelo diseñados específicamente.
De esta manera, al proporcionar una diana «falsa» que imita los epítopos de la proteína del canal, los autoanticuerpos se distraerían y neutralizarían, impidiendo así su unión a los canales iónicos y, posteriormente, las consecuencias proarrítmicas asociadas.
De acuerdo con esta premisa, experimentos in vitro demostraron la efectividad de estos péptidos para inhibir la interacción autoanticuerpo-canal o cambios electrofisiológicos cuando se utilizaron sueros o autoanticuerpos purificados por afinidad de pacientes con arritmias asociadas a canalopatía cardíaca autoinmune, específicamente muestras de pacientes con TdP e inhibidores de autoanticuerpos anti-K v VT y autoanticuerpos anti-Ca v 1.2 tipo agonista , o CA idiopática e inhibidores de autoanticuerpos anti-Ca v 1.2.15
Estos hallazgos, aunque preliminares, son prometedores e intrigantes ya que podrían abrir, en perspectiva, un enfoque terapéutico innovador para estas afecciones, mucho más específico y potencialmente libre de los efectos adversos sistémicos observados con inmunosupresores y fármacos inmunomoduladores.
En conclusión, las canalopatías cardíacas autoinmunes se reconocen cada vez más como una causa novedosa y epidemiológicamente importante de un amplio espectro de arritmias cardíacas.
Si bien se espera que este mecanismo arritmogénico pueda estar involucrado principalmente en trastornos del ritmo cardíaco inexplicados o poco explicados que ocurren en personas jóvenes con un corazón estructuralmente normal, datos recientes sugieren, de forma intrigante, que los autoanticuerpos anticanales iónicos podrían contribuir al desarrollo de arritmias también en pacientes mayores o con cardiopatía conocida al añadir «accidentes» adicionales de origen electrofisiológico (y, por lo tanto, potencialmente reversibles) a los factores de riesgo arritmogénicos clásicos.
Este campo, que ha experimentado un crecimiento inesperado y tumultuoso en los últimos años, requiere urgentemente una mayor y más generalizada concienciación.
De hecho, el nuevo concepto de canalopatías cardíacas autoinmunes debería integrarse en el conocimiento del electrofisiólogo y cardiólogo cardíaco clínico, así como en el de los científicos básicos y translacionales involucrados en el campo de la cardioinmunología.
Solo así se podrán subsanar las deficiencias actuales en el diagnóstico y el tratamiento, permitiendo que esta nueva entidad patológica se integre plenamente en el manejo diario de los pacientes con arritmias cardíacas.
* Lazzerini PE, Boutjdir M. Autoimmune cardiac channelopathies and heart rhythm disorders: A contemporary review. Heart Rhythm. 2025 Mar 7:S1547-5271(25)02101-0. doi: 10.1016/j.hrthm.2025.03.1879. Epub ahead of print. PMID: 40058514.
