Cardiopatías eléctricas primarias

Un artículo de revisión sobre el tema de las Cardiopatías eléctricas primarias y sus principios de fisiopatología y genética fue abordado por investigadores polacos que se desempeñan en el Departamento de Nefrocardiología y del Departamento de Nefrología, Hipertensión y Medicina Familiar de la Universidad Médica de Lodz, y fueron publicados en la edición del 2 de febrero de 2024 del International Journal of Molecular Sciences*.

La NOTICIA DEL DÍA hoy hará comentarios sobre dicha publicación.

Los autores parten de admitir que las canalopatías, también llamadas trastornos eléctricos primarios del corazón, constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades basadas en los desequilibrios de las corrientes iónicas sin ningún defecto cardíaco estructural.

Podrían deberse a polimorfismos genéticos y/o factores ambientales, lo que lleva a mutaciones de ganancia o pérdida de función en calcio (Ca 2+ ), sodio (Na + ), potasio (K + ) y potencial receptor transitorio (TRP por sus siglas en inglés de transient receptor potential). ) canales o genes que controlan las funciones de los canales iónicos en los cardiomiocitos.

Estos canales exhiben una selectividad iónica única y desempeñan un papel crucial en el control preciso y oportuno del movimiento de iones cargados a través de la membrana celular de los miocitos.

El efecto combinado de su actividad en el músculo cardíaco da forma al electrocardiograma de superficie.

Las mutaciones predisponen a taquiarritmias ventriculares letales y dan como resultado una incidencia elevada de muerte cardíaca súbita (SCD), también definida como casos de síndrome de muerte cardíaca súbita (SCDS) y síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL).

De acuerdo con las guías de 2022 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), la MSC es una muerte natural inesperada que se cree que tiene un origen cardíaco.

Ocurre repentinamente dentro de la hora siguiente al inicio de los síntomas en los casos en los que hay testigos y dentro de las 24 horas siguientes al último avistamiento confirmado cuando el incidente no es presenciado.

En los casos sometidos a autopsia, la MSC se caracteriza como una muerte natural imprevista de causa desconocida o cardíaca.

Además, el SMSL es una muerte súbita no contabilizada que ocurre en un individuo menor de 1 año, con una evaluación negativa en términos de patología, toxicología y examen forense de las circunstancias que llevaron a la muerte.

Tanto la MSC como el SMSL representan un problema de salud pública mundial.

La MSC afecta a millones de personas en todo el mundo y se estima que representa entre el 15% y el 20% del total de muertes anuales.

Al mismo tiempo, hasta el 35% de los casos de SMSL podrían ser atribuibles a miocardiopatías, canalopatías iónicas o trastornos metabólicos que con frecuencia se pasan por alto.

Tanto las definiciones de MSC como de SMSL se presentan en tabla 1.

Según los datos disponibles, aproximadamente del 2% al 54% de las muertes súbitas inesperadas en personas menores de 35 años no presentan signos de anomalías cardíacas estructurales durante la autopsia.

Esto sugiere que las canalopatías iónicas probablemente sean responsables de estos casos.

Tabla 1

Definiciones de muerte cardíaca súbita (SCD por sus siglas en inglés) y síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL).

MSC: muerte cardíaca súbita; SMSL: síndrome de muerte súbita del lactante.

Las cardiopatías eléctricas primarias caracterizadas por la falta de anomalías cardíacas estructurales comprenden entidades como el síndrome de repolarización precoz (ERS por sus siglas en inglés), el síndrome de QT corto (SQTS), el síndrome de QT largo (LQTS), el síndrome de Brugada (BrS), la fibrilación ventricular idiopática (FIV) , taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT).

Dada la información disponible, los autores realizaron un análisis basado en hallazgos científicos para facilitar una mejor comprensión de la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de las canalopatías cardíacas.

Las enfermedades cardíacas eléctricas primarias, a menudo consideradas canalopatías, son anomalías genéticas hereditarias del comportamiento eléctrico de los cardiomiocitos que conllevan el riesgo de arritmias malignas que conducen a muerte cardíaca súbita (SCD).

Aproximadamente el 54% de las muertes súbitas e inesperadas en personas menores de 35 años no presentan signos de enfermedad cardíaca estructural durante la autopsia, lo que sugiere la importancia potencial de las canalopatías en este grupo de edad.

Las canalopatías constituyen un grupo muy heterogéneo que comprende diversas enfermedades como el síndrome de QT largo (SQTL), el síndrome de QT corto (SQTS), la fibrilación ventricular idiopática (FIV), el síndrome de Brugada (SBr), la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) y los síndromes de repolarización precoz. (ERS).

Aunque se han logrado nuevos avances en el proceso de diagnóstico de las canalopatías, el vínculo entre una enfermedad y la muerte súbita cardíaca aún no se explica completamente.

Los datos en evolución en electrofisiología y pruebas genéticas sugieren que las enfermedades descritas previamente son complejas con múltiples genes subyacentes y una gran variedad de factores asociados con la MSC en las canalopatías.

Esta revisión resume la información disponible y bien establecida sobre la patogénesis de la canalopatía, los fundamentos genéticos y los aspectos moleculares relacionados con los principios de la fisiopatología de la arritmia.

Además, se presenta información general sobre enfoques de diagnóstico y manejo.

El análisis de los principios de las canalopatías y sus causas subyacentes mejora la comprensión de los conceptos básicos genéticos y moleculares que pueden ayudar a la investigación general y mejorar la prevención de la MSC.

Las Guías de la ESC de 2022 para el tratamiento de pacientes con AV y la prevención de la muerte cardíaca súbita recopilan las siguientes recomendaciones para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de ERP (early repolarization pattern)/ERS (early repolarization syndrome):

• Recomendaciones de clase I: se recomienda el implante de DAI en pacientes con diagnóstico de ERS que sobrevivieron a un paro cardíaco;
• Clase IIa: se debe considerar la infusión de isoproterenol en pacientes con ERS con una tormenta eléctrica; se debe considerar quinidina además de un CDI para la FV recurrente en pacientes con ERS; se debe considerar la posibilidad de implantar un registrador de bucle en personas con ERP y al menos una característica de riesgo de síncope arrítmico; se debe considerar la ablación prematura de complejos ventriculares (CVP) en pacientes con ERS con episodios recurrentes de FV desencadenados por un CVP similar que no responde al tratamiento médico;
• Clase IIb: se puede considerar la implantación de un DAI o quinidina en personas con ERP y síncope arrítmico y características de riesgo adicionales; Se puede considerar la implantación de un CDI o quinidina en individuos asintomáticos que demuestran un ERP de alto riesgo en presencia de antecedentes familiares de muerte súbita juvenil inexplicable;
• Clase III: No se recomienda el implante de DAI en pacientes asintomáticos con un ERP aislado.

Cabe señalar que las Guías de la ESC de 2015 para el tratamiento de pacientes con AV y la prevención de la muerte cardíaca súbita se abstuvieron de emitir recomendaciones sobre el tratamiento de ERS, justificándolo por evidencia insuficiente.

Por otro lado, la Guía AHA/ACC/HRS de 2017 para el tratamiento de pacientes con AV y la prevención de la muerte súbita cardíaca recomienda lo siguiente:

• Recomendaciones clase I: Observación sin tratamiento en pacientes asintomáticos con ERP; Implantación de DAI en pacientes con ERP y paro cardíaco o AV sostenida si se espera una supervivencia significativa >1 año;
• Clase III: No se recomiendan pruebas genéticas en pacientes con ERP.

En cuanto al enfoque farmacológico, los inhibidores de la PDE3, como el cilostazol y la milrinona, conocidos por su acción sobre los canales de calcio cardíacos, se muestran prometedores para abordar las anomalías de la repolarización.

Estos agentes demuestran la capacidad de restaurar la cúpula AP específicamente en los sitios epicárdicos, reduciendo así la dispersión de la repolarización tanto epicárdica como transmural.

En los miocitos del ventrículo izquierdo canino, el cilostazol redujo I en un 44,4%, mientras que la milrinona lo redujo en un 40,4% a +40 mV.

El isoproterenol, un agonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β, demostró ser eficaz para mitigar las tormentas eléctricas inducidas por hipotermia en pacientes con ERS y suprimir la actividad arrítmica.

Además, la aplicación de quinidina mostró efectos inhibidores sobre las corrientes de potasio y sodio, actuando de manera preventiva contra la recurrencia de FV y reduciendo el número de descargas del DAI en pacientes con DAI implantados.

Se observó que los niveles séricos de quinidina se correlacionan con la amplitud de la onda J en el ECG.

Sin embargo, algunos médicos sugieren restringir el uso de quinidina a terapias a corto plazo en pacientes con opciones terapéuticas limitadas debido a la frecuente intolerancia gastrointestinal.

Además, existen informes aislados sobre la supresión eficaz de tormentas eléctricas utilizando orciprenalina, que actúa como inhibidor de Ito.

Los esfuerzos científicos en curso implican la evaluación de nuevos enfoques terapéuticos.

La acacetina, una flavona natural, es prometedora para revertir las anomalías de la repolarización mediante la inhibición de Ito , suprimiendo así la FV.

Se demostró que bloquea eficazmente el pico I de la densidad de corriente en la mutación KCND3 de ganancia de función asociada.

Se propuso ARumenamide-787 como un agente potencial dirigido a la arritmogénesis en pacientes con JWS (J-wave syndromes).

Los estudios experimentales que utilizaron preparaciones de cuña ventricular canina demostraron su eficacia para restaurar la homogeneidad de la repolarización mediante la supresión del I to y la estimulación del I Na , con efectos adversos limitados.

La ablación con catéter representa una opción terapéutica importante para personas con FV recurrente a pesar de no lograr una eficacia total debido a los desafíos de la focalización.

En un modelo experimental, la repolarización anormal de la AP epicárdica en el área susceptible del miocardio se detectó con electrogramas bipolares que mostraban potenciales fraccionados de bajo voltaje.

Estos se asociaron con la reentrada de fase 2 y los potenciales tardíos de alta frecuencia, potencialmente adecuados para la ablación por radiofrecuencia.

El mapeo electrofisiológico de alta densidad es prometedor para identificar sustratos de arritmias.

Concluyendo, las cardiopatías eléctricas primarias, que comprenden canalopatías, son anomalías genéticas hereditarias de la función eléctrica de los cardiomiocitos con ausencia de anomalías estructurales. LQTS, SQTS, BrS, FIV, CPVT y ERS constituyen las canalopatías cardíacas más comunes asociadas con el riesgo de aparición de arritmias malignas, como TdP, VT y VF, que en última instancia conducen a la MSC.

Varios estudios tienen como objetivo dilucidar la complicada fisiopatología de las canalopatías y definir los factores que contribuyen a las arritmias.

Los principios establecidos de la formación de arritmia cardíaca se pueden subdividir en dos grupos: formación de impulsos anormales y reentrada.

El papel del marcapasos potenciado o de la parasístole en las canalopatías y AV asociadas no se explica del todo.

Sin embargo, las mutaciones genéticas presentes en las canalopatías se corresponden con anomalías genéticas recientemente definidas en el mal funcionamiento del sistema de conducción.

El papel exacto de los EAD (despolarizaciones precoces, por sus siglas en inglés), a pesar de estudios previos, es incierto.

En el SQTL, una de las canalopatías más estudiadas, y entre las AV asociadas, la TdP parece estar altamente asociada con la aparición de EAD.

Sin embargo, el mecanismo de su inicio y perpetuación puede depender del reingreso.

Por el contrario, un mecanismo de formación de CPVT menos controvertido pero poco estudiado indica el papel importante de los DAD (despolarizaciones tardías).

En BrS, dos teorías explican el mecanismo de la AV, que involucran el papel de la reentrada de fase 2 y la despolarización del RVOT.

Cabe señalar que los mecanismos de ambos grupos pueden coexistir y ser complementarios, especialmente entre pacientes con FIV.

En los últimos años, varios estudios tuvieron como objetivo determinar los genes y sus mutaciones responsables de cada canalopatía.

Los genes bien establecidos que causan el SQTL comprenden KCNQ1, KCNH2 y SCN5A , mientras que se afirma que muchas otras variantes genéticas están asociadas con la aparición del SQTL.

Aproximadamente el 20% de los pacientes con SBr tienen una variante patológica del gen SCN5A , el único gen con importancia confirmada en el proceso de diagnóstico.

En muchos casos con sospecha de cardiopatía eléctrica primaria, el proceso de diagnóstico es complicado.

Por ello, en varias enfermedades, como el SQTL o el SBr, se propusieron puntuaciones diagnósticas.

En todas las enfermedades presentadas, el ECG de 12 derivaciones desempeña un papel primordial, especialmente al inicio del proceso de diagnóstico.

Además del ECG de 12 derivaciones, se deben considerar otros métodos a largo plazo, especialmente con respecto a diversos factores, por ejemplo, la actividad simpática o la FC, que modifican el ECG y pueden alterar entre patrones diagnósticos y no diagnósticos.

Finalmente, se debe enfatizar que la gran variedad de datos emergentes, la alta complejidad y los pequeños grupos de estudio acompañados de datos de estudios en animales indican la necesidad de realizar más estudios.

Una comprensión de los aspectos genéticos y fisiopatológicos de las canalopatías puede ayudar en el proceso de diagnóstico de prevención primaria y secundaria, que parece ser crucial para disminuir la carga global de la MSC.

Cabe señalar que en pacientes con sospecha de cardiopatía eléctrica primaria, se deben seguir las pautas vigentes y efectivas.

* Badura K, Buławska D, Dąbek B, Witkowska A, Lisińska W, Radzioch E, Skwira S, Młynarska E, Rysz J, Franczyk B. Primary Electrical Heart Disease-Principles of Pathophysiology and Genetics. Int J Mol Sci. 2024 Feb 2;25(3):1826. doi: 10.3390/ijms25031826. PMID: 38339103; PMCID: PMC10855675.