Cardiotoxicidad asociada a la clozapina
La clozapina se considera inequívocamente como el medicamento más eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. La superioridad de la clozapina sobre otros antipsicóticos de segunda generación se ha establecido de la observación de una serie de resultados, como la respuesta al tratamiento, el cumplimiento de la medicación y la satisfacción del paciente.
En relación a su uso, autores neozelandeses publicaron en febrero de 2020 en el Asian Journal of Psychiatry una revisión acerca de la cardiotoxicidad asociada a la droga, los problemas, desafíos y el camino a seguir con estos pacientes*.
La clozapina, de ninguna manera, carece de problemas, en la medida en que también se la considera la más tóxica de su clase. Los efectos adversos graves, especialmente la discrasia sanguínea, -neutropenia, agranulocitosis-, sedación, hipotensión, convulsiones, síndrome metabólico, cardiotoxicidad, estreñimiento e hipersalivación lo han relegado a tercero y cuarto en la línea de tratamiento.
Se han identificado tres tipos de cardiotoxicidad asociada a la clozapina (CACT por sus siglas en inglés) en la literatura:
– miocarditis asociada a clozapina (CAM por sus siglas en inglés),
– miocardiopatía asociada a clozapina (CAC por sus siglas en inglés) y
– cardiotoxicidad subclínica asociada a clozapina (SCAC por sus siglas en inglés)
Con cifras de prevalencia de 3.88% para CAC y 4.65% para CAM y CAC y tasas de mortalidad reportadas de 10% CACT a menudo se pasa por alto en la literatura.
La miocarditis se define patológicamente como un trastorno inflamatorio del miocardio. La sintomatología heterogénea puede dificultar el diagnóstico y explicar la falta de datos precisos sobre incidencia y prevalencia de CAM. El mecanismo etiopatológico más probable para la CAM es una reacción de hipersensibilidad aguda inducida por medicamentos (tipo 1, mediada por IgE).
Los factores genéticos, que viven en áreas como Australia y Nueva Zelanda con altas concentraciones de ozono, lo que a su vez aumenta el riesgo de bloqueo de los receptores M2 y la disfunción del receptor colinérgico y las deficiencias elementales, también se han propuesto como modelos etiopatológicos alternativos para la CAM. Sin embargo, no hay evidencia a favor de uno de estos mecanismos en particular.
La miocardiopatía es una enfermedad más crónica de disfunción contráctil miocárdica.
El término «subclínico» en SCAC se refiere a los episodios asintomáticos subclínicos de fibrilación auricular paroxística o FA ‘silenciosa’ que incluyen anormalidades benignas del ECG, leve deterioro de la función del VI asintomático, miocardiopatía dilatada, y disfunción biventricular asintomática.
Incluso el deterioro leve asintomático del ventrículo izquierdo (VI) puede estar asociado con el síndrome metabólico (incluido el aumento de triglicéridos, el colesterol de lipoproteína de baja densidad (HDL-C), la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el IMC), el recuento elevado de neutrófilos, frecuencia cardíaca elevada, tabaquismo y péptido natriurético probrain N-terminal, lo que aumenta el riesgo de mortalidad y morbilidad en SCAC.
SCAC de hecho puede ser un «asesino silencioso». En un estudio prospectivo preliminar del estado cardíaco de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento sin evidencia de enfermedad cardiovascular (n = 15; edad 18-55 años), se produjo una disminución subclínica pero sustancial en el funcionamiento del VI en proporciones sorprendentemente altas de participantes. El hallazgo se basó en una serie de índices ecocardiográficos con un aumento en la presión sistólica de la arteria pulmonar, la velocidad de la onda A y el índice de rendimiento miocárdico del VI. Los cambios en estos índices no estaban correlacionados con las concentraciones de drogas.
Existen varios parámetros de laboratorio confiables para diagnosticar miocarditis y miocardiopatía, pero faltan protocolos claros para monitorearlos entre los pacientes que toman clozapina.
Pruebas de laboratorio como recuentos elevados de eosinófilos periféricos; Proteína C reactiva (CRP), troponinas T e I, creatina quinasa-MB (CK-MB), péptido natriurético de tipo B (BNP), el fragmento N-terminal de pro-BNP (NT-pro-BNP) , la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el ECG ayudan a diagnosticar la CAM pero no son patognómicos.
El CAC, un efecto secundario cardíaco grave y poco entendido de clozapina, presenta signos y síntomas físicos que incluyen disnea, taquicardia, palpitaciones, dolor en el pecho y fatiga. Estas características también son comunes a la insuficiencia cardíaca y pueden ser engañosas.
Para empeorar las cosas, 40-83% de los casos reportados de CAC pueden ser asintomáticos. La evidencia ecocardiográfica de disfunción miocárdica con una fracción de eyección (FE) <50% y mayores concentraciones séricas de BNP respaldan el diagnóstico de CAC. Por su lado, SCAC incluye las medidas de laboratorio descritas anteriormente junto con una gama de síntomas a menudo no específicos.
CAC, CAM y SCAC a menudo no se informan posiblemente debido a la naturaleza inespecífica de presentar signos y síntomas, mecanismos fisiopatológicos poco entendidos y la falta de especificidad de las pruebas de diagnóstico.
La incidencia de CAM tempranas (≤2 meses) varía de <0.1 a 1.0% y las cifras posteriores (3–12 meses) para CAC son aproximadamente 10 veces menos.
La incidencia de SCAC puede ser mayor que CAC y CAM.
También se han informado variaciones geográficas significativas. En muchos casos, no todas las características asociadas con CACT pueden manifestarse con solo evidencia de una reducción de la producción de VI después del ejercicio en lugar de un aumento fisiológico.
Al comprender el rango completo grave pero relativamente frecuente de la cardiotoxicidad asociada a la clozapina, no solo podemos manejar mejor el efecto secundario, sino que también tenemos un debate informado sobre el tema de volver a indicar la clozapina en un subgrupo de pacientes donde tuvo que ser descontinuada .
Dados los antecedentes arriba comentados, el objetivo de esta revisión fue revisar la literatura publicada sobre la cardiotoxicidad asociada a clozapina (CACT), resumir las características de diagnóstico y evaluar los procedimientos de monitoreo para la reexposición segura.
Así, se determinó que la incidencia de miocarditis temprana (≤2 meses) es poco frecuente pero grave.
El diagnóstico clínico se confunde con la variabilidad en la presentación y la no especificidad de los síntomas. Las consideraciones de re-indicación de la droga incluyen el impacto de la clozapina en la gravedad sintomática y la discapacidad asociada y el riesgo de suicidio. Se recomienda volver a prescribirla solo después de la resolución clínica completa de la miocarditis y el deterioro de la función cardíaca, en condiciones estrechamente controladas, comenzando con dosis muy bajas, titulación extremadamente lenta y ensayos frecuentes de biomarcadores de laboratorio y signos cardíacos.
La miocardiopatía asociada a clozapina (CAC) se desarrolla más tarde, pero la mortalidad se ha reportado en 12.5-24.0%. Por lo general, no se recomienda volver a indicarla debido a la escasez de datos de resultados.
La toxicidad cardíaca debe ser monitorizada: los pasos posibles incluyen una monitorización clínica más cercana, ensayos repetidos de biomarcadores y estudios ecocardiográficos, y cambios en la resonancia magnética cardíaca.
La cardiotoxicidad asociada a clozapina subclínica es más frecuente que la CAM y la CAC. El diagnóstico a menudo es desafiante debido a una presentación no específica. Se recomienda monitoreo activo. El cambio de lugar es factible, pero debe realizarse bajo condiciones de monitoreo estrechas. Se propone un protocolo basado en la revisión de la literatura y la experiencia clínica para reducir el riesgo de CACT.
Como conclusión se señala que la miocarditis y la miocardiopatía asociadas a clozapina pueden haber sido subnotificadas en todo el mundo. La identificación de los efectos cardiotóxicos subclínicos puede mejorar los resultados mediante un reconocimiento más temprano antes de las manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. Se propone un protocolo pragmático de monitoreo clínico cercano que incluye biomarcadores cardíacos destinados a la detección oportuna de la toxicidad cardíaca, en la fase inicial del tratamiento.
* Kanniah G, Kumar S. Clozapine associated cardiotoxicity: Issues, challenges and way forward. Asian J Psychiatr. 2020 Feb 18;50:101950. doi: 10.1016/j.ajp.2020.101950. [Epub ahead of print]
