CDI y mortalidad en pacientes con FeyVI entre 30% y 35%
En la edición de agosto de 2023 de Open Heart, investigadores de EEUU publicaron los resultados de su experiencia relativa a la asociación entre el implante de desfibriladores automáticos y la mortalidad en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre 30% y 35%*
La NOTICIA DEL DÍA hoy comentará estos resultados.
Efectivamente, para la prevención primaria de la muerte súbita cardíaca (MSC), las guías respaldan el uso de desfibriladores automáticos implantables (DAI) para pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤35%.
Estas sugerencias se aplican tanto a las miocardiopatías isquémicas como a las no isquémicas con síntomas de insuficiencia cardíaca de clase 2-3 de la New York Heart Association (NYHA) a pesar del tratamiento médico óptimo prescripto.
Este umbral clave de FEVI de ≤35 % corresponde a los criterios de inclusión del ensayo SCD in Heart Failure Trial de 2005 (SCD-HeFT).
Este estudio aleatorizó a pacientes portadores de miocardiopatías isquémicas y no isquémicas con FEVI ≤ 35 % a recibir un CDI, amiodarona o placebo y demostró una reducción del 23 % en la mortalidad con los CDI en comparación con el placebo.
Los ensayos controlados aleatorios (ECA) se consideran un estándar de oro para la efectividad comparativa, ya que eliminan diferencias sistemáticas entre pacientes tratados y no tratados.
En ese contexto, el umbral guía de ≤35% tiene la clase y nivel de evidencia más alta de recomendación (A).
Para pacientes con miocardiopatías isquémicas, otras pautas de clase 1A para DAI de prevención primaria incluyen FEVI ≤ 30 % y FEVI ≤ 40 % con taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV) inducibles, lo que nuevamente corresponde a los criterios de inclusión de ECA específicos.
A pesar del papel central de los ECA en la investigación de efectividad comparativa, quedan preguntas importantes incluso después de realizarlos.
Por ejemplo, los efectos del tratamiento pueden ser heterogéneos incluso dentro de la población del ensayo. Así, vale la pena hacer notar que la eficacia entre todos los pacientes con FEVI ≤35% no significa necesariamente que los DAI sean efectivos en subgrupos más pequeños.
Los análisis de subgrupos de los ensayos están potencialmente plagados de un menor poder estadístico, lo que lleva a resultados falsos negativos.
En SCD-HeFT, un análisis de subgrupos para la FEVI = 31–35 % no demostró una diferencia en la mortalidad (HR 1,08; IC del 95 %: 0,57 a 2,07).
Abordar este tipo de brecha de evidencia no resuelta con datos observacionales del «mundo real» es convincente dado el potencial de mejorar el poder estadístico.
Para abordar preguntas sobre la aplicabilidad de los resultados de SCD-HeFT cerca y alrededor del umbral de FEVI basado en las guías, se realizó un análisis longitudinal de una gran base de datos de ecocardiografía vinculada a datos de mortalidad.
Se intentó estimar el efecto del tratamiento local de los DAI sobre la mortalidad cerca del principal umbral de FEVI actual para generar hipótesis sobre si un umbral óptimo de FEVI podría ser superior o inferior al 35%.
Las guías de consenso respaldan el uso de desfibriladores automáticos implantados (DAI) para la prevención primaria de la muerte súbita cardíaca en pacientes con miocardiopatía isquémica o no isquémica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤35%.
Sin embargo, la evidencia de los ensayos sobre la eficacia específicamente para pacientes con FEVI cercana al 35% es débil.
Los ensayos previos no tienen suficiente poder estadístico para esta población y es poco probable que se realicen ensayos futuros.
Los pacientes con FEVI más baja entre 30% y 35% sin un DAI antes del eco de FEVI más baja (definido como «tiempo cero») se identificaron consultando datos de ecocardiografía del 28 de noviembre de 2001 al 9 de julio de 2020 en el Hospital General de Massachusetts
Los pacientes con FEVI más baja entre 30% y 35% sin un DAI antes del eco de FEVI más baja (definido como «tiempo cero») se identificaron según el estado del tratamiento vinculado al DAI, consultando datos de ecocardiografía del 28 de noviembre de 2001 al 9 de julio de 2020 en el Hospital General de Massachusetts..
Para evaluar la asociación entre el DAI y la mortalidad, se utilizó el emparejamiento por puntuación de propensión seguido de modelos de riesgos proporcionales de Cox que consideran el estado del tratamiento como una covariable dependiente del tiempo.
Se realizó un análisis secundario para la FEVI del 36% al 40%.
Inicialmente, se identificaron 526.440 ecocardiogramas que representaban a 266.601 pacientes únicos.
Después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, quedaron 6109 pacientes para la cohorte analítica.
En comparaciones bivariadas no ajustadas, los pacientes que recibieron DAI eran sustancialmente más a menudo hombres (79,8% frente a 65,4%, p<0,0001), más a menudo blancos (87,5% frente a 83,7%, p<0,046) y con mayor frecuencia tenían antecedentes de taquicardia ventricular ( 74,5% vs 19,1%, p<0,0001) e infarto de miocardio (56,1% vs 38,2%, p<0,0001).
En la muestra emparejada por propensión, después de tener en cuenta la dependencia del tiempo, no hubo asociación entre el DAI y la mortalidad (HR 0,93; IC del 95 %: 0,75 a 1,15, p = 0,482).
Este análisis demuestra que para los pacientes con disfunción sistólica justo por debajo del umbral convencional de FEVI = 35%, el tratamiento con DAI no se asoció de forma independiente con una reducción de la mortalidad.
Estos resultados confirman y amplían los resultados de un análisis de subgrupos en el ensayo fundamental SCD-HeFT, que tampoco sugirió ninguna reducción en la mortalidad para pacientes con FEVI superior al 30%.
La heterogeneidad del efecto del tratamiento (ETH) es un desafío básico a la hora de traducir los resultados de los ensayos clínicos en guías y práctica clínica.
En SCD-HeFT, entre todos los pacientes con FEVI ≤35 %, la mortalidad fue un 23 % menor con los DAI.
En consecuencia, las pautas de clase 1A para los DAI de prevención primaria incluyen a pacientes con cualquier FEVI ≤35%.
El subgrupo en SCD-HeFT que no demostró ninguna reducción en la mortalidad para el subgrupo FEVI>30% se basó en solo 285 de 1675 pacientes.
Como tal, hubo un alto nivel de incertidumbre en la estimación.
El límite inferior del IC del 97,5% incluía al menos la posibilidad de una reducción de casi el 50% en la mortalidad.
Este es un problema común en la evaluación de la HTE (heterogeneity of treatment effect – heterogeneidad del efecto del tratamiento-.) en ensayos clínicos, ya que grupos más pequeños de pacientes más específicos reducen el poder estadístico.
Aquí, utilizando datos de ecocardiografía del mundo real durante 20 años, con más pacientes y mayor poder estadístico, esta observación ahora confirma el resultado del análisis estratificado secundario del ensayo SCD-HeFT, ahora con mucha menos incertidumbre.
La desventaja es que al utilizar datos no aleatorios, el resultado principal podría verse afectado por factores de confusión no medidos y sesgos de selección de tratamiento.
Debido a la interrupción alrededor del umbral de FEVI = 35%, no pudieron utilizarse métodos de discontinuidad de regresión más sólidos debido a violaciones de los supuestos estadísticos subyacentes.
Sin embargo, es tranquilizador que estos resultado concuerden con el análisis de subgrupos de SCD-HeFT.
En conjunto, insinúan equilibrio sobre si los DAI previenen la mortalidad cerca del umbral de FEVI convencional del 35% y sugieren la necesidad de un ensayo de control aleatorio con el poder estadístico adecuado para evaluar la eficacia en ese rango.
Además de SCD-HeFT, muchos otros ECA influyen en las recomendaciones para el tratamiento con DAI para la prevención primaria de la MS.
En 1996, el ensayo MADIT demostró una reducción de la mortalidad asociada con el DAI en pacientes con síntomas NYHA I-III, antecedentes de TV no sostenida y TV inducible en el estudio electrofisiológico.
MADIT incluyó pacientes con cualquier FEVI ≤ 35%, y solo se incluyeron 196 pacientes, sin análisis estratificados por FEVI.
En 1999, el ensayo MUSTT demostró una reducción de la mortalidad en pacientes asignados a ensayos de fármacos antiarrítmicos y luego posiblemente de CDI para una población que incluía FEVI ≤40%.
La magnitud de la reducción de la mortalidad fue aún mayor entre la población no aleatorizada que recibió CDI específicamente.
Nuevamente, sin embargo, no se realizó ningún análisis estratificado por FEVI.
Posteriormente, en 1999, el ensayo MADIT-2 excluyó explícitamente a los pacientes con FEVI>30%.
En 2004, el ensayo DEFINITE de DAI en pacientes con miocardiopatía no isquémica con FEVI ≤ 35% no demostró un beneficio de mortalidad estadísticamente significativo con IC que incluía el potencial de un gran beneficio (IC del 95% HR 0,40 a 1,06).
Sin embargo, dado este poder estadístico relativamente bajo, no habría sido factible ningún análisis estratificado por FEVI.
En 2016, el ensayo DANISH de pacientes con miocardiopatía no isquémica y FEVI ≤35%, con más de la mitad de los pacientes recibiendo terapia de resincronización cardíaca al inicio del estudio, no demostró diferencias en el resultado primario de muerte por cualquier causa, aunque sí fue encontrada una reducción de la mortalidad debida a MS..
A partir de estos ensayos clásicos, a pesar de la recomendación de clase 1, la evidencia de la eficacia de los DAI de prevención primaria específicamente cerca del umbral de FEVI = 35% es relativamente débil.
Como reconocen las guías, es poco probable que estos ensayos se repitan.
Esto plantea un desafío, porque es probable que todavía exista equilibrio sobre una cuestión clínica importante que afecta a muchos pacientes.
Métodos rigurosos para estudiar la efectividad comparativa en los datos de los registros clínicos nacionales podrían ayudar a responder esta pregunta si no se realizan nuevos ensayos.
De hecho, este análisis reitera algunos de los desafíos potenciales que plantea el uso de datos de observación para la investigación de efectividad comparativa.
Para los análisis principales, se tiene en cuenta la dependencia del tiempo, por lo que los pacientes que aún no han recibido un DAI se atribuyen al grupo de manejo médico.
Si no se hace esto, las intervenciones parecerían erróneamente estar asociadas con una reducción de la mortalidad, ya que los pacientes que mueren prematuramente se atribuyen al grupo de tratamiento médico incluso si hubieran recibido CDI más tarde.
Tal como se muestra aquí, este efecto puede revertir por completo el resultado principal y debe abordarse con métodos de análisis longitudinal apropiados.
Este trabajo debe interpretarse en el contexto de limitaciones importantes.
En primer lugar, como análisis observacional, no puede excluirse la posibilidad de que factores de confusión no medidos afecten la relación entre el tratamiento con DAI y la mortalidad.
Esta es una compensación necesaria, ya que se necesitaban datos de observación para compensar el bajo poder estadístico observado anteriormente en los ensayos aleatorios.
También se ajustaron las variables que se sabe que están asociadas tanto con el tratamiento con DAI como con la mortalidad.
En segundo lugar, a diferencia de un ensayo clínico, no hubo una adjudicación independiente de los factores de riesgo clínicos ni de los criterios de valoración.
En tercer lugar, dado el IC, no puede excluirse un beneficio de mortalidad relativamente pequeño.
Sin embargo, el IC aquí es sustancialmente más preciso que lo informado anteriormente en ensayos aleatorios y excluye un gran beneficio en la mortalidad.
Como conclusión, para los pacientes con FEVI cerca del umbral convencional del 35%, la terapia con DAI no se asoció con una reducción de la mortalidad.
Particularmente en el contexto de los resultados de ensayos anteriores, existe equilibrio sobre la eficacia de los DAI de prevención primaria alrededor de la FEVI = 35%.
Se necesitaría un nuevo ensayo con criterios de inclusión de FEVI más estrictos para responder definitivamente a esta importante y común pregunta clínica.
* Wasfy JH, Achanta A, Hidrue MK, Urbut S, Axtell AL, Berman AN, Zhao Y, Chen J, Gustus S, Picard MH. Association between implanted cardioverter-defibrillators and mortality for patients with left ventricular ejection fraction between 30% and 35. Open Heart. 2023 Aug;10(2):e002289. doi: 10.1136/openhrt-2023-002289. PMID: 37625819; PMCID: PMC10462974.
