Ceftriaxona y riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte entre pacientes que reciben lansoprazol simultáneamente
Investigadores japoneses que se desempeñan en el Departamento de Farmacia del Hospital Kaetsu, Niigata y en la División de Informática de Medicamentos de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Keio, Tokio llevaron adelante un estudio que analizó los efectos de la asociación de ceftriaxona y el lansoprazol, que son medicamentos recetados habitualmente, publicando sus resultados en la edición del 17 de junio de 2024 de The Journal of Infection*.
En un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro de 380.000 pacientes, lansoprazol combinado con ceftriaxona se asoció con intervalos QT corregidos (QTc) prolongados.
En promedio, los intervalos QTc fueron 12 milisegundos (IC del 95%, 7-15 milisegundos) más largos en los hombres y 9 milisegundos (IC del 95%, 5,2-11,3 milisegundos) más largos en las mujeres que recibieron ceftriaxona y lansoprazol simultáneamente en comparación con los pacientes que recibieron cualquiera de los dos drogas individualmente.
Esta interacción con ceftriaxona no se observó con otros inhibidores de la bomba de protones (IBP).
Como posible mecanismo de acción, se demostró que la ceftriaxona y el lansoprazol bloquean el canal de potasio hERG en experimentos electrofisiológicos con parche-clamp (la técnica de fijación en parche de membrana (patch-clamp) es una versátil herramienta electrofisiológica para entender el comportamiento de los canales iónicos)
El mecanismo molecular exacto aún no está claro.
Se desconoce si los intervalos QTc prolongados se traducen en resultados importantes para los pacientes, incluyendo arritmia ventricular, paro cardíaco o muerte.
La terapia combinada con ceftriaxona y lansoprazol es común en pacientes ingresados en la sala de medicina interna de los hospitales.
Estos pacientes suelen tener múltiples comorbilidades y medicamentos que requieren tratamiento o profilaxis con IBP.
Además, existe una alta prevalencia de uso inadecuado de IBP en esta población de adultos mayores.
Al mismo tiempo, los pacientes en las salas de medicina interna a menudo ingresan con neumonía, infección del tracto urinario o sepsis que se tratan con ceftriaxona.
Ante estos antecedentes, los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo para responder la siguiente pregunta: en pacientes adultos hospitalizados que reciben tratamiento con ceftriaxona, ¿el lansoprazol concomitante en comparación con otros IBP se asocia con un mayor riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte intrahospitalaria?
Efectivamente, se ha demostrado que la combinación de ceftriaxona y lansoprazol prolonga el intervalo QT corregido en el electrocardiograma.
Sin embargo, se desconoce si esto se traduce en resultados clínicamente importantes para el paciente.
A tales fines, los autores se propusieron comparar el lansoprazol con otro inhibidor de la bomba de protones (IBP) durante el tratamiento con ceftriaxona en términos de riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y mortalidad hospitalaria.
Para ello se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a pacientes adultos hospitalizados que recibieron ceftriaxona con lansoprazol u otro IBP en 13 hospitales, desde el 1 de enero de 2015 hasta el 31 de diciembre de 2021.
El resultado primario fue una combinación de arritmia ventricular o paro cardíaco que ocurrió después del ingreso hospitalario.
El resultado secundario fue la mortalidad hospitalaria por todas las causas.
Se utilizó una ponderación por puntuación de propensión para ajustar las covariables que incluyeron el sitio del hospital, las características demográficas, las comorbilidades, los factores de riesgo de arritmia ventricular, la gravedad de la enfermedad, los diagnósticos de ingreso y los medicamentos concomitantes.
De los 31.152 pacientes hospitalizados en salas de medicina interna que fueron tratados con ceftriaxona mientras recibían un IBP, 16.135 pacientes (51,8%) fueron hombres y la edad media (DE) fue de 71,7 (16,0) años.
El estudio incluyó a 3.747 pacientes en el grupo de lansoprazol y 27.405 pacientes en el otro grupo de IBP.
Se produjo arritmia ventricular o paro cardíaco en 126 pacientes (3,4%) dentro del grupo de lansoprazol y 319 pacientes (1,2%) dentro del otro grupo de IBP.
La mortalidad hospitalaria se produjo en 746 pacientes (19,9%) dentro del grupo de lansoprazol y 2.762 pacientes (10,1%) en el otro grupo de IBP.
Después de ponderar utilizando puntuaciones de propensión, la diferencia de riesgo ajustada para el grupo de lansoprazol menos otro grupo de IBP fue del 1,7% (IC del 95%, 1,1%-2,3%) para arritmia ventricular o paro cardíaco y del 7,4% (IC del 95%, 6,1%-8,8). %) para la mortalidad hospitalaria.
En síntesis, este estudio de cohorte comparó el riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y mortalidad hospitalaria con el uso concomitante de ceftriaxona con lansoprazol versus ceftriaxona con otros inhibidores de la bomba de protones entre pacientes adultos hospitalizados.
Este gran estudio de cohorte retrospectivo, multicéntrico comparó 3.747 pacientes que recibieron lansoprazol durante el tratamiento con ceftriaxona frente a 27.405 pacientes que recibieron otros IBP durante el tratamiento con la cefalosporina.
El grupo de lansoprazol tuvo un mayor riesgo de arritmia ventricular o paro cardíaco con una diferencia de riesgo ajustada del 1,7 % (IC del 95 %, 1,1 %-2,3 %).
Esto correspondía a un número necesario para producir efectos nocivos de 58,8.
Además, el grupo de lansoprazol tuvo un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria por todas las causas con una diferencia de riesgo ajustada del 7,4 % (IC del 95 %, 6,1 %-8,8 %).
Hasta donde es sabido, este fue el primer estudio que examinó la interacción entre ceftriaxona y lansoprazol utilizando resultados importantes de pacientes, incluida la arritmia ventricular, el paro cardíaco y la mortalidad.
En un estudio previo, el riesgo absoluto de un intervalo QTc clínicamente significativo mayor de 500 milisegundos aumentó entre un 4% y un 7% en el grupo de ceftriaxona y lansoprazol en comparación con cualquiera de los fármacos solos.
Una carta de investigación describió a un paciente en quien el intervalo QTc aumentó en 58 milisegundos cuando se agregó lansoprazol a ceftriaxona y 2 pacientes en una cohorte prospectiva de 40 con torsade de pointes y muerte cardíaca súbita.
Sin embargo, no se puede sacar ninguna conclusión de estas referencias anecdóticas.
El estudio de los autores amplió el conocimiento al observar un mayor riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte cuando se combinaron ceftriaxona con lansoprazol.
Por lo tanto, los resultados observados tuvieron implicancias importantes.
Si ceftriaxona y lansoprazol pueden provocar efectos adversos graves, como arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte, entonces esta combinación debe evitarse en la práctica clínica dada la existencia de alternativas más seguras.
La arritmia ventricular y el paro cardíaco podrían considerarse eventos adversos potenciales cuando los IBP y los antibióticos se recetan de manera inadecuada.
No se deben prescribir ceftriaxona y lansoprazol a menos que exista una indicación clara.
Para los pacientes que reciben lansoprazol y que van a recibir ceftriaxona, se debe suspender el tratamiento con lansoprazol o sustituirlo por otro IBP.
Este simple cambio de medicación tiene el potencial de prevenir una importante morbilidad y mortalidad para los pacientes.
El estudio tuvo varias fortalezas.
Primero, se desarrolló la pregunta de investigación a priori con base en un estudio previo que mostró la asociación de ceftriaxona y lansoprazol con un intervalo QTc prolongado, así como un posible mecanismo de acción para esta interacción.
En segundo lugar, se contó con un tamaño de muestra grande de más de 30 000 pacientes de 13 hospitales, incluidos sitios académicos y comunitarios, que fueron adecuados para detectar una señal entre los 2 grupos para un evento relativamente raro de arritmia ventricular y paro cardíaco, lo que ocurrió en 1% a 3% de los pacientes.
Esto sugirió que los hallazgos observados fueron generalizables.
En tercer lugar, se utilizó un grupo de comparación apropiado de pacientes que recibieron otros IBP.
En comparación con los pacientes que no recibieron IBP, los pacientes que los recibieron tuvieron más comorbilidades y medicamentos, lo que pudo predisponerlos a sufrir arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte.
La comparación de lansoprazol con otros IBP en lugar de ningún IBP abordó esta confusión por indicación, al menos en parte, porque los pacientes que recibieron lansoprazol y otros IBP tuvieron más probabilidades de compartir comorbilidades y medicamentos concomitantes similares.
Los inhibidores de la bomba de protones como clase también pueden prolongar el intervalo QTc.
Por lo tanto, el grupo de comparación de otros IBP también fue útil para confirmar que la interacción farmacológica fue específica del lansoprazol y excluyó un efecto de clase de IBP por sí solo o con ceftriaxona.
El estudio también tuvo limitaciones.
Primero, los intervalos QTc en los electrocardiogramas no fueron capturados en el estudio, lo que limitó la capacidad de vincular definitivamente los resultados observados con la prolongación del intervalo QTc.
Sin embargo, el intervalo QTc prolongado es una medida intermedia, que es trivial en comparación con los resultados clínicos importantes para los pacientes con arritmia ventricular, paro cardíaco y muerte.
En segundo lugar, el estudio no pudo confirmar la relación temporal de la arritmia ventricular o el evento de paro cardíaco en relación con el tratamiento con ceftriaxona y lansoprazol, porque los datos del estudio no capturaron la fecha y hora específicas de la arritmia ventricular o el evento de paro cardíaco.
Los autores especificaron que este resultado debe haber ocurrido después del ingreso y que el tratamiento con ceftriaxona o IBP se inició en más del 84% de los pacientes dentro del día posterior al ingreso, lo que sugirió que era poco probable que el resultado ocurriera antes de la exposición.
Además, el análisis de sensibilidad que incluyó solo a pacientes que recibieron ceftriaxona y un IBP dentro del día posterior al ingreso mostró resultados similares.
En tercer lugar, el ingreso en la UCI podría ser tanto un factor de confusión como una consecuencia del resultado.
Para tener en cuenta esto, se ajustó el ingreso a la UCI antes de la primera dosis de ceftriaxona y los IBP como covariable.
El análisis de subgrupos que excluyó a los pacientes ingresados en la UCI antes de que se les prescribiera ceftriaxona e IBP mostró resultados similares.
En este análisis de subgrupos, también se incluyó el traslado a la UCI después del inicio del tratamiento con ceftriaxona e IBP como resultado exploratorio.
No hubo diferencias significativas en el traslado a la UCI entre los 2 grupos.
Esto podría explicarse por el hecho de que el traslado a la UCI no se produjo necesariamente dentro del camino posterior a la arritmia ventricular o al paro cardíaco.
Los pacientes fueron transferidos a la UCI después de una arritmia ventricular o un paro cardíaco sólo si fueron designados para recibir todos los procedimientos de reanimación, tuvieron un evento presenciado con inicio rápido de la reanimación cardiopulmonar y lograron el retorno de la circulación espontánea.
En cuarto lugar, el ajuste del puntaje de propensión solo podría equilibrar las covariables medidas y aún puede haber confusión residual.
El grupo de lansoprazol tuvo una tasa de mortalidad hospitalaria mucho mayor que el otro grupo de IBP, con una diferencia de riesgo del 7,4%.
Esto fue mucho mayor de lo esperado dado que un estudio anterior demostró que la combinación de ceftriaxona y lansoprazol aumentaba el riesgo de intervalo QTc prolongado entre un 4 % y un 7 % 3 y esta combinación aumentó el riesgo de arritmia ventricular o paro cardíaco en un 1,7 % en este estudio. .
Una parte de esta brecha de mortalidad puede deberse a factores de confusión residuales.
El valor E de 2,6 para el índice de riesgo de mortalidad hospitalaria y de 3,7 para arritmia ventricular y paro cardíaco sugirió una señal sólida de daño.
Sería poco probable que un factor de confusión no medido explicara esta señal.
Concluyendo, en este estudio de cohorte de 31.152 pacientes, la combinación de ceftriaxona y lansoprazol se asoció con un mayor riesgo de arritmia ventricular, paro cardíaco y mortalidad.
Sin embargo, los autores reconocieron que las asociaciones significativas recién descubiertas a menudo estuvieron sobreestimadas.
Por lo tanto, sugerieron una interpretación cautelosa de los resultados.
Sería importante que futuros estudios observacionales intenten replicar los hallazgos aquí comentados.
Hasta que haya más evidencia, los hallazgos de este estudio sugirieron que cuando se prescribe ceftriaxona a pacientes que reciben lansoprazol, se debe examinar la necesidad del IBP y, si está indicado, la sustitución por otro IBP puede ser más segura.
* Mitsuboshi S, Imai S, Kizaki H, Hori S. Concomitant use of lansoprazole and ceftriaxone is associated with an increased risk of ventricular arrhythmias and cardiac arrest in a large Japanese hospital database. J Infect. 2024 Jun 17:106202. doi: 10.1016/j.jinf.2024.106202. Epub ahead of print. PMID: 38897240.
