Cirugía versus terapia médica para pacientes con aldosteronismo primario.

Investigadores de Canadá y EEUU realizaron un metaanálisis tendiente a evaluar el tiempo hasta el beneficio de la cirugía versus terapia médica dirigida para pacientes con aldosteronismo primario.

Publicaron sus resultados y conclusiones en The Journal of Clinical Endocrinólogy and Metabolism del 20 de febrero de 2024* que serán comentados hoy en la NOTICIA DEL DÍA.

El aldosteronismo primario (AP) es una de las causas más comunes de hipertensión.

Si no se trata, aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas y renales, así como de mortalidad prematura en comparación con otras formas de hipertensión.

Es importante destacar que se dispone de tratamientos altamente eficaces dirigidos a la enfermedad (es decir, adrenalectomía y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides), que pueden mitigar el riesgo de complicaciones posteriores.

Si bien la terapia médica es una opción para todos los pacientes con AP, un subconjunto considerable puede curarse mediante adrenalectomía.

Sin embargo, la decisión de proceder con la cirugía es compleja y depende no sólo de la fuente unilateral del exceso de aldosterona, sino también de las preferencias del paciente.

Como tal, contextualizar los beneficios relativos y absolutos de estos tratamientos a lo largo del tiempo es crucial para una toma de decisiones informada.

Para abordar esto, realizamos un metaanálisis para examinar los resultados clínicos de la cirugía versus el tratamiento médico con respecto a la mortalidad, los eventos cardiovasculares adversos mayores compuestos (MACE y sus componentes individuales), la progresión a la enfermedad renal crónica y la incidencia de diabetes mellitus.

Para ayudar a informar a los pacientes y proveedores sobre los resultados esperados a largo plazo, se analizaron más a fondo el tiempo hasta el beneficio de estos tratamientos.

En síntesis, el aldosteronismo primario (AP) es una de las causas más comunes de hipertensión secundaria, pero los resultados comparativos del tratamiento dirigido aún no están claros.

El objetivo de los autores fue comparar los resultados clínicos en pacientes tratados por aldosteronismo primario a lo largo del tiempo.

Se realizaron búsquedas en Medline y EMBASE. Se seleccionaron los estudios originales que informaban sobre la incidencia de mortalidad, resultados cardiovasculares adversos importantes (MACE), progresión a enfermedad renal crónica o diabetes después de la adrenalectomía frente al tratamiento médico.

Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los estudios.

Se realizaron metaanálisis estándar utilizando modelos de efectos aleatorios para estimar las diferencias relativas.

Los metaanálisis del tiempo hasta el beneficio se realizaron ajustando curvas de supervivencia de Weibull para estimar las diferencias de riesgo absoluto y se agruparon mediante modelos de efectos aleatorios.

Se incluyeron 15.541 pacientes (16 estudios) con AP.

La cirugía se asoció consistentemente con un menor riesgo general de muerte (HR 0,34, IC 95% 0,22-0,54) y MACE (HR 0,55, IC 95% 0,36-0,84) en comparación con el tratamiento médico.

La cirugía se asoció con un riesgo significativamente menor de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,48 IC 95% 0,34-0,70) y progresión a enfermedad renal crónica (HR 0,62 IC 95% 0,39-0,98), y reducciones no significativas en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

En términos absolutos, 200 pacientes necesitarían ser tratados con cirugía en lugar de terapia médica para prevenir 1 muerte después de 12,3 (IC del 95%: 3,1-48,7) meses.

En este estudio, se encontró que la cirugía fue consistentemente mejor que la terapia médica para pacientes con AP en una variedad de resultados clínicos importantes.

La cirugía se asoció con una reducción relativa general del 66 % en el riesgo de muerte y del 45 % en el riesgo de MACE en comparación con el tratamiento médico.

Estos hallazgos se mantuvieron sólidos, incluso después de tener en cuenta el impacto de posibles factores de confusión residuales.

Cuando se contextualiza en términos absolutos, el número necesario a tratar (con cirugía versus terapia médica) fue de 200 pacientes durante 12 meses para evitar 1 muerte.

Tal como se presenta, estas reducciones del riesgo absoluto corresponden a grandes efectos del tratamiento con beneficios clínicamente importantes obtenidos poco después de la cirugía.

Estos hallazgos amplían los de informes anteriores.

Único en este presente estudio, consideraron un alcance más amplio de resultados clínicos, identificaron fuentes importantes de heterogeneidad y proporcionaron estimaciones clínicamente relevantes de los efectos absolutos del tratamiento a lo largo del tiempo.

En la revisión sistemática de Muth y colegas, se identificaron seis estudios que en conjunto sugerían una mayor reducción de la presión arterial y resolución de la hipopotasemia entre los que recibieron adrenalectomía en comparación con el tratamiento médico (aunque no se pudo realizar un metaanálisis).

Satoh y colegas incluyeron 4 estudios en su revisión, que evaluaron una variedad de eventos cardiovasculares e informaron una posible reducción de los resultados adversos a favor de la cirugía (RR 0,87; IC del 95 %: 0,44 a 1,72), pero esto no fue estadísticamente significativo, probablemente debido a poder limitado.

Otros investigadores optaron por combinar resultados heterogéneos en sus análisis agrupados para aumentar el poder estadístico.

Por ejemplo, Huang y sus colegas informaron sobre mortalidad por todas las causas y MACE, mostrando en conjunto un mejor pronóstico con la cirugía que con el tratamiento médico (odds ratio [OR] 0,49; IC del 95 %: 0,30 a 0,80), pero no informaron efectos del tratamiento específicos de los resultados..

Por el contrario, Chen y sus colegas describieron una reducción de la mortalidad por todas las causas y de los MACE con la adrenalectomía en comparación con el tratamiento médico, tanto como resultado compuesto (OR 0,46; IC del 95 %: 0,38-0,45) como según los componentes individuales (OR 0,33; IC del 95 %: IC 0,15-0,73 para muerte, y OR 0,55, IC del 95 % 0,40-0,74 para MACE).

Estas últimas estimaciones fueron muy similares a las obtenidas por los autores de este estudio.

Sin embargo, es de destacar que Chen y sus colegas también informaron que los resultados después de la adrenalectomía fueron menos favorables en los pacientes de mayor edad.

Esto contrasta con el estudio actual, donde se observó una reducción incremental de MACE con la edad avanzada.

Estas diferencias pueden deberse al hecho de que Chen y sus colegas examinaron un resultado compuesto en el que la muerte era probablemente un riesgo competitivo (es decir, la muerte por razones no relacionadas con la AP probablemente era más común en pacientes de mayor edad).

El riesgo excesivo de enfermedad cardiovascular, renal y metabólica en pacientes con AP es, al menos en parte, independiente del control de la presión arterial, debido al aumento de la disfunción endotelial, la inflamación y la fibrosis que ocurren con la enfermedad suprafisiológica. actividad de aldosterona.

Por lo tanto, no debería sorprender que la cirugía se asocie con un mejor pronóstico general que el tratamiento médico.

El primero puede revertir permanentemente la anomalía subyacente eliminando definitivamente la fuente del exceso de aldosterona, mientras que la eficacia del segundo está sujeta al cumplimiento continuo del fármaco y a una dosificación adecuada a largo plazo para asegurar un bloqueo relativamente completo del exceso de aldosterona.

Además, el tratamiento médico a largo plazo conlleva ciertos riesgos que pueden limitar la adherencia y la tolerabilidad del tratamiento en determinados pacientes.

Por ejemplo, el tratamiento con espironolactona puede provocar efectos secundarios antiandrogénicos en hombres (p. ej., ginecomastia) o efectos secundarios similares a los de la progestina en mujeres (p. ej., irregularidades menstruales).

Si bien los agentes más nuevos (p. ej., eplerenona) pueden tener un perfil de efectos secundarios más favorable, también son considerablemente más costosos.

Común a todos los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, existe un riesgo de hiperpotasemia, particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica, aunque los riesgos absolutos probablemente sean pequeños en pacientes con AP.

A pesar de los efectos secundarios, incluso en circunstancias ideales, el tratamiento con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no puede mitigar completamente los efectos nocivos de la aldosterona que son independientes del receptor de mineralocorticoides.

Sin embargo, la terapia médica con inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa emergentes, que inhiben la producción de aldosterona, puede ser una alternativa prometedora a la cirugía que, en teoría, sería igual de eficaz y potencialmente estaría disponible en un futuro próximo.

Por ahora, las principales guías de práctica clínica recomiendan realizar una adrenalectomía endoscópica en pacientes adecuados con AP lateralizante siempre que sea posible, lo que coincide con nuestros hallazgos.

De hecho, la experiencia mundial con suprarrenalectomías endoscópicas electivas (la mayoría de las cuales se realizan para AP) confirma que son seguras y tienen tasas muy bajas de complicaciones graves asociadas (por ejemplo, menos del 1% para infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o venotromboembolismo, y menos del 0,5% para mortalidad dentro de los 30 días).

Los riesgos iniciales de la cirugía son comparativamente pequeños en comparación con los beneficios a largo plazo del tratamiento, de modo que la cirugía puede justificarse razonablemente para la mayoría de los pacientes, incluso en aquellos con una esperanza de vida limitada de 5 años o menos.

En consecuencia, los beneficios relativos y absolutos de la adrenalectomía para la AP están en consonancia con el uso de otras terapias comprobadas comúnmente adoptadas en la práctica clínica, como el uso de estatinas para prevenir un infarto de miocardio en pacientes con factores de riesgo cardiovascular establecidos (es decir, RR 0,45). , IC del 95%: 0,16 a 0,64; y número necesario a tratar de 186 en 1 año).

En particular, es importante diferenciar con precisión entre las formas unilateral y bilateral de AP para informar las opciones de tratamiento porque la cirugía solo está indicada para pacientes con enfermedad unilateral.

En consecuencia, el muestreo de venas suprarrenales se considera ampliamente el «estándar de oro» para subtipificar la AP.

Sin embargo, el acceso al muestreo de venas suprarrenales puede resultar complicado porque está limitado a centros altamente especializados.

De hecho, ni las características clínicas, ni los criterios bioquímicos ni las imágenes transversales (ni siquiera en combinación) pueden usarse para evitar de manera confiable el muestreo de la vena suprarrenal en la mayoría de las personas.

Si bien el acceso rutinario al muestreo de venas suprarrenales puede ser un factor limitante actual para los pacientes que desean cirugía, cada vez hay más pruebas que respaldan la obtención de imágenes nucleares como una alternativa factible al muestreo de venas suprarrenales, lo que podría aumentar potencialmente el número de personas que probablemente sean remitidas para cirugía en los últimos años. futuro próximo.

Este estudio tuvo muchas fortalezas (es decir, inclusión de 16 estudios originales que compararon los resultados del tratamiento para pacientes con AP, incluidos 3 que eran específicos de formas unilaterales de AP; consideración de una amplia gama de resultados clínicos importantes; identificación de las razones principales para la heterogeneidad entre estudios y la determinación del tiempo hasta el beneficio de la cirugía en comparación con el tratamiento médico en términos absolutos), pero hubo algunas limitaciones.

En primer lugar, los estudios originales tenían un diseño observacional y, por lo tanto, estaban sujetos a posibles factores de confusión, a pesar de un cuidadoso ajuste para tener en cuenta las diferencias entre los grupos.

Aunque un ensayo controlado aleatorio bien realizado se considera comúnmente el estándar de oro para evaluar la eficacia terapéutica, no es factible aleatorizar de manera práctica o ética la asignación a cirugía versus medicación para que los pacientes con AP sigan para obtener resultados a largo plazo.

Por lo tanto, la base de evidencia existente es la mejor posible dada la naturaleza del tema.

De manera tranquilizadora, la evaluación de sesgo sugirió que sería muy poco probable que los factores de confusión no medidos, incluso si estuvieran presentes, anularan los hallazgos principales o cambiaran las conclusiones generales del estudio.

En segundo lugar, la AP es un trastorno heterogéneo y el pronóstico de los pacientes con enfermedad unilateral puede diferir del de aquellos con enfermedad bilateral y, por lo tanto, podría afectar las diferencias potenciales en los resultados del tratamiento.

Además, es posible que los pacientes con AP unilateral que recibieron cirugía hayan sido inherentemente diferentes de aquellos que fueron tratados médicamente (es decir, estos últimos potencialmente tienen más comorbilidad con contraindicaciones para la cirugía), sesgando así los resultados para que parezcan más favorables después de la cirugía.

Aunque los autores no pudieron explicar formalmente las diferencias en el subtipo de AP, cuando examinaron los estudios que solo reclutaron pacientes con enfermedad unilateral, los hallazgos generales fueron ampliamente similares al análisis principal, lo que dio credibilidad a que las diferencias observadas fueron impulsadas por efectos reales del tratamiento.

Finalmente, los resultados clínicos de interés se definieron de manera variable entre los estudios, lo que contribuyó a la heterogeneidad observada.

Sin embargo, el hecho de que las estimaciones puntuales estuvieran consistentemente a favor de la cirugía en una amplia gama de resultados clínicos solo fortalece la confianza en que existe una verdadera asociación causal.

La principal implicación clínica de esta investigación es que la adrenalectomía puede ser una opción de primera línea preferida para la mayoría de los pacientes con AP que tienen enfermedad unilateral.

Los resultados a largo plazo después de la cirugía son generalmente mejores que los de aquellos que reciben terapia médica dirigida en términos de supervivencia más prolongada y mejores resultados cardiovasculares y renales, con beneficios de mortalidad clínicamente importantes obtenidos ya dentro del primer año de tratamiento.

Para la mayoría de los pacientes, estos beneficios superan los riesgos perioperatorios a corto plazo asociados con la cirugía. Por lo tanto, cuando esté disponible, se debe priorizar la adrenalectomía en pacientes elegibles que deseen cirugía para la AP.

* Samnani S, Cenzer I, Kline GA, Lee SJ, Hundemer GL, McClurg C, Pasieka JL, Boscardin WJ, Ronksley PE, Leung AA. Time to Benefit of Surgery vs Targeted Medical Therapy for Patients With Primary Aldosteronism: A Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Feb 20;109(3):e1280-e1289. doi: 10.1210/clinem/dgad654. PMID: 37946600; PMCID: PMC10876395.