Cómo diagnosticar y estratificar el riesgo del síndrome de Brugada
Matusik y cols. abordaron el tema sugerido en el título de su investigación, en la edición de diciembre del Journal of Clinical Medicine*.
El mencionado artículo de Matusik y cols señala que el síndrome de Brugada (SBr) es un trastorno arritmogénico que aumenta el riesgo de episodios sincopales y muerte súbita cardíaca.
Continúan desarrollando que el BrS suele presentarse en familias con penetrancia reducida y expresión variable.
Con tales antecedentes, los autores analizaron la familia multigeneracional de un paciente que falleció tras un paro cardíaco súbito a quién se diagnóstico post mortem la presencia de un SBr.
Analizaron la historia clínica, el riesgo arrítmico integral, los hallazgos genéticos y las pruebas adicionales, incluido el electrocardiograma (ECG), los resultados detallados del ECG de Holter de 24 horas y los hallazgos de la ecocardiografía estándar, y realizaron un seguimiento de los pacientes en forma ambulatoria.
Analizaron un pedigrí de 33 miembros de cuatro generaciones de la familia (19 pacientes masculinos y 14 femeninos).
En esta familia, se identificaron 7 pacientes con SBr (mediana de la puntuación de Shanghai modificada y modelo de Sieira: 4,5 (4-6) y 1 (0-4) puntos, respectivamente), incluidos ambos padres del paciente fallecido y 8 familiares con resultados negativos.
Se realizó una prueba de provocación con bloqueadores de los canales de sodio (SCBT por sus siglas en inglés).
Las pruebas genéticas revelaron una nueva mutación en la subunidad alfa 5 del canal dependiente de voltaje de sodio (SCN5A) c.941A>G, (p.Tyr314Cys) heredada del padre del probando.
Los pacientes con SBr identificados se caracterizaron por una mayor duración de la onda P (120 (102–155) vs. 92,5 (88–110) ms, p = 0,013) e intervalos PR más largos (211,3 ±26,3 vs. 161,6 ± 18,9 ms, p = 0,001 ), junto con un signo aVR positivo más frecuente, pero no difirieron en términos de duración del QRS o características de la onda T en los ECG en reposo.
Asimismo se caracterizaron por frecuencias cardíacas medias, mínimas y máximas (para todos p ≤ 0,01) más bajas obtenidas de la monitorización con ECG de Holter, mientras que no hubo diferencias en la incidencia de arritmias entre los pacientes investigados.
Además, se observó variabilidad visual diurna de los cambios del segmento ST y complejos QRS fragmentados en pacientes con SBr en la monitorización Holter.
No hubo eventos arrítmicos importantes durante la mediana de seguimiento de 68,7 meses de pacientes vivos con SBr.
Estos resultados sugirieron a los autores características del ECG que pueden estar asociadas con un diagnóstico de BrS e indican una nueva variante de SCN5A en estos pacientes.
La monitorización Holter ECG de doce derivaciones, con colocación modificada de las derivaciones precordiales, puede ser útil en el diagnóstico de SBr y en la estratificación de riesgos en la medicina personalizada.
En este estudio, los autores encontraron características de monitorización del ECG de 12 derivaciones y del ECG de Holter que distinguieron a los miembros afectados y no afectados
Por otro lado, los parámetros ecocardiográficos estándar no difirieron entre estos grupos de pacientes, lo que indica que los parámetros del ECG pueden proporcionar pistas potenciales para el asesoramiento y el tratamiento clínico.
Además, evaluaron la distribución familiar del BrS, evaluaron exhaustivamente el riesgo de MS e identificaron una nueva mutación en el gen SCN5A en los miembros de la familia que eran portadores del síndrome.
La mayoría de los pacientes con SBr no experimentaron síntomas graves en el momento del diagnóstico, al igual que aconteció con los pacientes estudiados por Probst et al..
Además, cabe señalar que el síncope o la MS puede ser la primera manifestación de la enfermedad, como en el caso índice estudiado por Matusik.
En la mayoría de los casos de BrS, los eventos arrítmicos ocurren durante el sueño, en condiciones de reposo o en situaciones de temperatura corporal elevada, lo que también puede inducir cambios en el ECG de BrS.
Inesperadamente, durante la evaluación inicial, el paciente probando experimentó MS y un episodio sincopal más temprano durante la actividad física, que es más típico de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD).
Sin embargo, cabe señalar que hubo casos de MS (FV durante la carrera) o muerte súbita (portador de la mutación SCN5A) de pacientes con SBr durante o después del ejercicio.
Como se informó anteriormente en detalle, los pacientes presentados resaltan cuán desafiante puede ser la determinación de la etiología y el tratamiento de los episodios sincopales y/o presincopales, y que los desencadenantes inusuales, como el ejercicio físico, también pueden contribuir a MSC entre pacientes con BrS.
También es importante que el subtipo dominante de arritmia ventricular pueda ayudar a guiar el diagnóstico clínico (por ejemplo, en el caso de ARVC, la arritmia ventricular predominante es la TV monomórfica).
Según lo analizado por Probst et al. en una gran base de datos de pacientes con SBr, la puntuación de Shanghai (evaluada en 1613 pacientes) fue <3 en el 25,3% de los pacientes en comparación con el 42,9% de los pacientes con SBr estudiados por los autores.
Sin embargo, todos los pacientes con SBr últimamente mencionados, tenían una puntuación más reciente del sistema de puntuación de Shanghai modificado que los clasificaba como SBr probable/definitivo.
Esta puntuación resalta la necesidad de la presencia de otros criterios en ausencia de un patrón ECG de SBr espontáneo tipo 1 y parece ser útil en el diagnóstico clínico de SBr.
Otra idea diagnóstica del estudio de los autores está relacionada con el hecho de que se informó sobre una familia de inicialmente dos pacientes con SBr no relacionados que tienen descendencia.
Este ejemplo muestra que el diagnóstico de SBr debe considerarse en ambos padres del caso índice, incluso cuando uno de ellos ya haya sido diagnosticado con SBr.
Es importante destacar que el ECG en reposo en pacientes con SBr a menudo no muestra un patrón de ECG de SBr tipo 1, por lo que la SCBT puede revelar cambios característicos.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la elección del fármaco utilizado durante la SCBT es importante y en pacientes con SBr se han informado resultados discordantes durante la SCBT usando flecainida y ajmalina.
Según las guías actuales de la Sociedad Europea de Cardiología, el diagnóstico de SBr también debe realizarse en niños.
El ECG y los ECG de derivaciones precordiales altas generalmente deben comenzar en niños de al menos 10 años de edad, mientras que la SCBT generalmente debe comenzar por encima de los 16 años, a menos que esté clínicamente indicado.
En dos niños de la familia investigada, la prueba de ajmalina se realizó a <15 años, antes de que se publicaran estas guías de la ESC.
Hay datos que sugieren que la provocación con ajmalina en niños ≤ 12 años puede estar asociada con un mayor riesgo de arritmias ventriculares sostenidas (FV o TV sostenida).
Además, una SCBT (prueba con bloqueador de los canales de sodio) realizada antes de la pubertad puede ser un falso negativo.
Los parámetros importantes que aumentan el riesgo de eventos arrítmicos en BrS y se incluyen en el modelo de Sieira son MSC abortada previa, disfunción del nódulo sinusal, síncope previo o estudio electrofisiológico inducible, MSC familiar temprana y patrón de ECG de BrS espontáneo tipo 1.
En el modelo de cohorte de Sieira, la evaluación indicó que 1 paciente (14,3%) tenía alto riesgo, 2 pacientes (28,6%) estaban en la categoría de riesgo intermedio, mientras que 4 pacientes (57,1%) estaban en la categoría de bajo riesgo de categoría de eventos futuros.
Al mismo tiempo en el estudio de Probst et al. (la puntuación de riesgo de Sieira se evaluó en 461 pacientes), hubo un porcentaje relativamente menor de pacientes de alto (5%) y de bajo riesgo (45,8%).
Sin embargo, cabe señalar que el modelo de Sieira no permite una estratificación precisa del riesgo de eventos arrítmicos en pacientes de riesgo intermedio, para quienes el tratamiento sigue siendo el más difícil, mientras que el uso del Shanghai Score no mejoró la estratificación del riesgo de MS.
Los pacientes con SBr se caracterizaron por intervalos PR más largos y bloqueo AV de primer grado más frecuente en los ECG en reposo.
Se informó que la presencia de bloqueo AV de primer grado se asocia con la presencia de la mutación SCN5A.
El estudio actual que mostró un alto porcentaje de bloqueo AV de primer grado en pacientes con mutación SCN5A está en línea con estos hallazgos.
Además, estos resultados deben considerarse a la luz de los hallazgos de un metaanálisis que ha demostrado que el bloqueo AV de primer grado se asocia con eventos arrítmicos mayores más frecuentes en pacientes con SBr.
Es importante destacar que algunos de los cambios del ECG observados en pacientes con SBr pueden ocurrir fisiológicamente en los atletas, como alteraciones del ECG relacionadas con el entrenamiento, incluyendo bradicardia sinusal (≥30 lpm), bloqueo AV de primer grado, bloqueo incompleto de rama derecha y ST o J-. elevación del punto J.
Además, la elevación convexa del segmento ST junto con la inversión de la onda T (en las derivaciones V1-V4) puede considerarse una variante normal en atletas negros/africanos.
El índice de Corrado y la evaluación del ángulo β pueden ser útiles para distinguir los cambios del ECG en BrS de las alteraciones del ECG observadas en atletas.
En el grupo de pacientes analizado, se observó una mayor aparición del signo aVR en el ECG en reposo en pacientes con SBr en comparación con pacientes con SCBT negativa, ampliando los hallazgos del estudio anterior que informó el signo aVR solo en pacientes con SBr con patrón de ECG SBr tipo 1 espontáneo.
El mencionado signo se define como la presencia de una onda R ³ 3 mm o un cociente R/q ³ 0,75 en la derivación aVR y se lo ha asociado con un incremento en el riesgo de arritmias ventriculares
Los pacientes con SBr dentro de una misma familia se caracterizan por una FC más baja.
Esto está en línea con observaciones previas en pacientes en Tailandia que indican una tendencia hacia una FC promedio más baja en BrS en comparación con los controles y los pacientes asintomáticos con ECG de Brugada.
Curiosamente, esta tendencia se debió principalmente a una frecuencia cardíaca más baja durante el día, ya que durante la noche la frecuencia cardíaca promedio en pacientes con SBr fue mayor.
Además, se apreció una variabilidad visual diurna de los cambios del segmento ST, incluida la presencia de un patrón de ECG de BrS tipo 1 en algunos pacientes con BrS, lo que sugiere una utilidad de la monitorización prolongada de Holter ECG de 12 derivaciones con derivaciones precordiales modificadas en el diagnóstico de BrS y la estratificación de riesgo.
Esto está de acuerdo con las observaciones de Shimeno et al., quienes han encontrado que el registro de ECG Holter multicanal en el tercer espacio intercostal es útil y más sensible en el diagnóstico de SBr en comparación con los ECG repetidos de 12 derivaciones o la monitorización Holter con colocación de derivaciones estándar.
El enfoque de los autores acerca de la colocación de derivaciones precordiales modificadas en la monitorización Holter ECG de 12 derivaciones se describió anteriormente como capaz de identificar al 34% de los pacientes diagnosticados inicialmente como «SBr inducido por fármacos» como pacientes con un patrón de ECG de BrS espontáneo.
Estos cambios dinámicos en los patrones del ECG y la elevación del ST son otras características del ECG que diferencian el BrS del ARVC, además de la posible propagación de las inversiones de la onda T.
Los complejos QRS fragmentados, entre los familiares investigados por estos autores, se observaron en el 28,6% de los pacientes con SBr.
La aparición de complejos QRS fragmentados depende de la definición utilizada, la metodología de los registros del ECG y la población estudiada.
En el registro PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE (PRELUDE), que incluyó pacientes con patrón de ECG de BrS tipo 1 espontáneo o inducido por fármacos sin antecedentes de paro cardíaco en el momento de la inscripción en el estudio, la fragmentación del QRS (definida como ≥2 picos dentro del complejo QRS en las derivaciones V1- 3) se observó en el 8,1% de los pacientes y fue un predictor significativo de arritmias.
En otro estudio, Morita et al., que definieron los complejos QRS fragmentados como ≥4 picos dentro del complejo QRS en 1 derivación o ≥8 picos en 3 derivaciones de V1-V3, el porcentaje de complejos QRS fragmentados alcanzó el 43% de los pacientes con SBr y fue más frecuente en un grupo de pacientes con antecedentes de FV, en comparación con pacientes con síncope o pacientes asintomáticos.
La identificación de complejos QRS fragmentados puede desempeñar un papel en un enfoque más personalizado para la estratificación del riesgo de MS.
El SBr suele presentarse como una enfermedad con estructuras cardíacas anatómicamente normales, lo que también se observó en los pacientes estudiados aquí con evaluación ecocardiográfica estándar.
Sin embargo, se informó que las técnicas de imagen avanzadas revelaron cambios sutiles en el ventrículo derecho.
Actualmente, cada vez hay más pruebas que sugieren cambios estructurales a pequeña escala en el corazón, principalmente en el examen de resonancia magnética cardíaca.
Además, se han sugerido fenotipos superpuestos de BrS y ARVC que podrían deberse a la pérdida de expresión de proteínas desmosomales.
En BrS, la variante patogénica se hereda del progenitor afectado o puede aparecer de novo.
En la mayoría de los casos, se hereda de forma autosómica dominante.
Las variantes de SCN5A son las principales contribuyentes al BrS.
Es importante destacar que la mutación SCN5A c.941A>G, p.Tyr314Cys descrita por los autores es el primer caso descrito en la literatura, entre pacientes con BrS.
Además, cabe señalar que los portadores de la mutación SCN5A con pérdida de función funcionalmente probada se caracterizan por un aumento de las anomalías de conducción y un peor pronóstico.
Por tanto, dicha evaluación podría ser valiosa en estos pacientes.
Cada hijo de una persona con una mutación autosómica dominante implicada en BrS tiene un 50% de posibilidades de heredar la mutación, pero el riesgo de desarrollar BrS puede ser menor debido a la reducida penetrancia y otros factores que influyen.
En la familia analizada, en la que ambos padres fueron diagnosticados con SBr, el riesgo de que sus hijos desarrollen la enfermedad puede ser mayor.
Entre los pacientes estudiados por los autores, algunos miembros de la familia también pueden tener dos variantes patogénicas que pueden aumentar las posibilidades de desarrollar la enfermedad en la descendencia.
No hubo diferencias significativas en el ECG y los parámetros ecocardiográficos entre los pacientes con y sin la nueva variante encontrada en el gen SCN5A.
Sin embargo, curiosamente, van Hoorn et al., en un grupo más grande de pacientes con SBr investigados con ECG y resonancia magnética cardíaca, encontraron que los pacientes con SBr con mutaciones en SCN5A tenían una FC disminuida y una mayor duración de PR y QRS en comparación con los pacientes con mutación SCN5A negativa.
Además, encontraron que estos pacientes se caracterizaban por un aumento de los volúmenes del VI en telediástole y telesístole del ventrículo derecho y en la telesístole y una disminución de la fracción de eyección del VI, en comparación con los pacientes con mutación SCN5A negativa y los voluntarios sanos de la misma edad y sexo.
Deben reconocerse varias limitaciones del estudio.
El grupo de estudio es relativamente pequeño, especialmente en el caso de comparaciones entre pacientes con y sin mutación SCN5A, pero suficiente para observar diferencias clínicamente valiosas entre los principales grupos estudiados en términos de parámetros de ECG clásico y ECG Holter.
Aún se están realizando pruebas genéticas en la familia reportada (se planea investigar más a fondo a la madre y al menos al lado materno de la familia).
Sin embargo, debido a la importancia de los hallazgos obtenidos, se considera muy importante publicar estos resultados preliminares antes del diagnóstico final en la familia.
La FC promedio, mínima y máxima y sus derivadas en diferentes momentos del día, así como los parámetros del ECG de 12 derivaciones, deben evaluarse en grandes estudios prospectivos, preferiblemente combinados con datos clínicos, para evaluar su valor predictivo.
Se deben evaluar enfoques detallados para la evaluación clínica, incluidas puntuaciones de riesgo multiparamétricas, variantes descritas implicadas en el SBr y/o biomarcadores, para comprender mejor los mecanismos y mejorar potencialmente el diagnóstico y la estratificación del riesgo, así como para identificar lagunas en el tratamiento de los pacientes con SBr. como en otras enfermedades cardiovasculares.
Además, se deben realizar más estudios a largo plazo sobre el DAI subcutáneo, especialmente a la luz de los avances en este campo, en pacientes con SBr.
Los autores concluyen que BrS es una enfermedad cardíaca hereditaria e implica exámenes familiares intensivos.
Los resultados obtenidos muestran características de ECG de 12 derivaciones que pueden estar asociadas con un diagnóstico de SBr.
Las pruebas genéticas dieron como resultado la identificación de una nueva variante del gen SCN5A.
Las personas afectadas no parecen diferir significativamente de las que no padecen la enfermedad en cuanto a la edad, el número de latidos extrasistólicos ventriculares en la monitorización Holter ECG, así como las dimensiones o la función del ventrículo izquierdo evaluadas mediante ecocardiografía transtorácica estándar.
La monitorización Holter de doce derivaciones, con colocación modificada de las derivaciones precordiales, puede ser útil en el diagnóstico de SBr y en la estratificación de riesgos en la medicina personalizada.
Respecto a esta publicación, autores japoneses realizaron comentarios acerca de cómo diagnosticar y estratificar el riesgo del síndrome de Brugada, que publicaron en la misma revista de diciembre de 2023**, manifestando que el síndrome de Brugada es un trastorno arritmogénico que conlleva el sombrío espectro de una mayor susceptibilidad a episodios de síncope y muerte cardíaca repentina.
Comentan que el grupo de Matusik y sus asociados llevaron a cabo una evaluación integral de una familia multigeneracional proveniente de un paciente cuya vida se extinguió abruptamente por un paro cardíaco y, en última instancia, fue diagnosticado póstumamente con síndrome de Brugada.
Su meticulosa investigación revela que el empleo de la monitorización del electrocardiograma Holter de 12 derivaciones, complementado con una colocación juiciosamente adaptada de las derivaciones precordiales, está emergiendo como una valiosa herramienta de diagnóstico dentro del dominio del síndrome de Brugada, fomentando la estratificación personalizada del riesgo en el ámbito de la práctica médica.
Investigaciones anteriores se aventuraron en análisis familiares multigeneracionales relacionados con el síndrome de Brugada, lo que tiene relevancia en el contexto de la detección de casos sospechosos de síndrome de Brugada.
Sin embargo, es imperativo discernir que su utilidad no necesariamente puede extenderse a la tarea matizada de estratificación del riesgo de arritmia fatal en pacientes asintomáticos.
Por lo tanto, los autores merecen un escrutinio a la hora de evaluar el potencial de sus hallazgos para mejorar los esfuerzos de estratificación del riesgo.
El punto focal de los autores reside en la exploración de la mutación SCN5A, un esfuerzo que descubre su presencia en una mera fracción, que constituye un miserable 20% de los pacientes que luchan con el síndrome de Brugada.
Estudios recientes han dilucidado el vínculo enigmático entre el síndrome de Brugada y el realce tardío con gadolinio localizado en el tracto de salida del ventrículo derecho, como lo demuestra la resonancia magnética cardíaca.
Esta anomalía significa la posible asociación de enfermedades estructurales con el síndrome de Brugada, lo que impulsa la reevaluación de este síndrome como una dolencia multifacética repleta de una multitud de factores etiológicos.
La literatura actual define este complejo conjunto de trastornos como miocardiopatía subepicárdica, un síndrome que instiga la fibrilación ventricular espontánea.
A la luz de estas consideraciones, los análisis familiares no deberían centrarse excesivamente en el aspecto de la mutación genética.
Los autores, en su exploración exhaustiva, han descubierto varios parámetros que parecen tener una conexión con el diagnóstico del síndrome de Brugada.
Estos abarcan la duración de la onda P, el intervalo PR y el notorio signo aVR, todos intrincadamente entrelazados con irregularidades de la conducción.
Sus hallazgos tienen una plausibilidad lógica, ya que los trastornos de la conducción están intrínsecamente relacionados con la manifestación de patrones de electrocardiograma similares a los de Brugada.
Sin embargo, es imperativo reconocer que estos parámetros pueden no ser igualmente propicios para la tarea de estratificación del riesgo.
Investigaciones recientes han subrayado el papel fundamental de la reentrada en fase 2 en la precipitación de episodios de fibrilación ventricular entre pacientes afectados por el síndrome de Brugada.
Esta comprensión nos obliga a delinear la distinción entre la estratificación del riesgo y el esfuerzo diagnóstico asociado con el síndrome de Brugada.
* Matusik PT, Bijak P., Kaznica-Wiatr M., Karpinski M., Matusik PS, Maziarz A., Podolec P., Lelakowski J. ECG de doce derivaciones, parámetros de monitorización Holter y pruebas genéticas en el síndrome de Brugada: conocimientos del análisis de familias multigeneracionales con antecedentes de paro cardíaco súbito durante la actividad física. J.Clin. Medicina. 2023; 12 :6581. doi: 10.3390/jcm12206581
** Kataoka N, Imamura T. How to Diagnose and Risk Stratify Brugada Syndrome. Comment on Matusik et al. Twelve-Lead ECG, Holter Monitoring Parameters, and Genetic Testing in Brugada Syndrome: Insights from Analysis of Multigenerational Family with a History of Sudden Cardiac Arrest during Physical Activity. J. Clin. Med. 2023, 12, 6581. J Clin Med. 2023 Dec 7;12(24):7548. doi: 10.3390/jcm12247548. PMID: 38137616; PMCID: PMC10743719.
