Consecuencias a largo plazo de la patología vascular placentaria en los sistemas cardiovasculares maternos y de la descendencia
Autores italianos y del Reino Unido, publicaron el 3 de noviembre de 2021 en Biomolecules, una extensa revisión abordando el tema de las consecuencias a largo plazo de la patología vascular placentaria en los sistemas cardiovasculares maternos y de la descendencia de la que se hará eco la NOTICIA DEL DÍA*.
Comienzan señalando los autores que durante la primera mitad de un embarazo normal, tiene lugar un fenómeno único en el lado materno de la placenta en formación: la remodelación fisiológica de la arteria espiral.
Es importante destacar que este proceso fundamental comienza durante la fase secretora de un ciclo menstrual, cuando el endometrio se transforma en un tejido bien vascularizado y aumenta la permeabilidad vascular. Además, las células del estroma se transforman en células deciduales, hay una invasión de leucocitos y angiogénesis. En caso de embarazo, este proceso progresa con angiogénesis adicional y el comienzo de la adaptación vascular.
El aspecto más característico de la remodelación de la arteria espiral es la invasión de las arterias espirales por el citotrofoblasto.
Sin embargo, se ha documentado que la remodelación comienza antes de que comiencen las interacciones entre los componentes de la pared vascular y el citotrofoblasto.
El proceso está preparado por los macrófagos circundantes y las células superbrillantes CD56 residentes en el tejido, denominadas células asesinas naturales «deciduales», fenotípica y funcionalmente distintas de las células asesinas naturales uterinas y circulantes convencionales.
El trofoblasto intravascular primero «tapona» las arteriolas espirales terminales, lo que permite que el embtión se desarrolle durante el período crítico de organogénesis con baja tensión de oxígeno. Durante esta fase, abundantes secreciones glandulares, ricas en factores de crecimiento, lípidos y carbohidratos, nutren la placenta y el feto.
Hacia el final del primer trimestre, el trofoblasto se inserta en las arterias espirales y se disloca progresivamente, lo que permite una perfusión gradual del espacio intervelloso.
Sigue la invasión progresiva del trofoblasto extravelloso de las arterias espirales deciduales y del miometrio interno y su transformación por dilatación, pérdida de la elástica y desorganización de las células del músculo liso en vasos de baja resistencia.
Las condiciones patológicas que pueden alterar este proceso recibe el nombre de placentación profunda defectuosa. Estas son:
– Preeclampsia (PE),
– Restricción del crecimiento fetal de inicio temprano (FGR por sus siglas en inglés),
– Hipertensión crónica con PE superpuesta,
– Hipertensión crónica con FGR,
– Abruptio placecentae,
– Trabajo de parto prematuro parcial con membranas intactas,
– Ruptura prematura de membranas prematura (PPROM),
– FGR sin hipertensión.
En ausencia sustancial o parcial de remodelación de la arteria espiral, los vasos uterinos en la porción interna del miometrio (denominada zona de unión) son propensos a desarrollar una patología específica, la aterosis aguda.
Sus características han sido descritas recientemente, revisando una tesis clásica sobre el tema; la lesión se define por la presencia de necrosis fibrinoide, células espumosas de macrófagos subendoteliales (FC) e infiltración linfocítica perivascular.
Se pueden acumular cantidades significativas de lípidos intracelulares y extracelulares en la decidua basal, que a menudo se extienden a la capa superficial del miometrio. Este fenómeno, denominado infiltración lipídica difusa, se ha encontrado también en embarazos prolongados pero, lamentablemente, se ha descuidado en el contexto de la fisiopatología del lecho placentario.
La primera descripción de lo que hoy llamamos aterosis aguda fue probablemente la que hizo Hertig en 1945 en mujeres con PE; en ese momento, se le llamó toxemia albuminúrica hipertensiva; en 1950, su grupo describió además las características vasculares de la placenta en embarazos patológicos.
El mismo año, se detalló la presencia de esta patología en la toxemia preeclámptica, precisando que en embarazos hipertensivos (situación que denominaron toxemia eclamptogénica del embarazo) estas lesiones se asocian a esclerosis arteriolar hiperplásica de arterias espirales.
La aterosis aguda consiste en una acumulación de macrófagos llenos de lípidos (es decir, FC), engrosamiento de la túnica íntima y necrosis fibrinoide de la túnica media. En 1978 se caracterizó como una forma de vasculosis plasmática.
La aterosis aguda representa una vasculopatía notoria en el embarazo y su incidencia y significado patológico continúa siendo objeto de debate.
El término aterosis se refiere a la enfermedad vascular en la interfaz feto-materna y es específico de la preeclampsia. Cuando se extiende al tracto en la zona de unión miometrial, se vuelve indistinguible de la aterosclerosis, el principal impulsor de las enfermedades cardiovasculares (ECV).
Las enfermedades cardiovasculares han sido definidas por la OMS e incluyen: hipertensión; enfermedad coronaria; enfermedad cerebrovascular; enfermedad vascular periférica; insuficiencia cardiaca; enfermedad cardíaca reumática; cardiopatía congénita; cardiomiopatías.
Contrariamente a la creencia popular, el proceso aterosclerótico comienza en el feto donde, su primera lesión, se ha demostrado la veta grasa.
El proceso se ve reforzado en gran medida por la presencia de hipercolesterolemia durante el embarazo debido a la presencia de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL). La naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis se conoce desde hace siglos y se ha demostrado que es una enfermedad mediada por linfocitos T helper tipo 1.
Amplia prueba de esta realidad se presentó hace más de 20 años con los resultados finales del denominado Estudio del Corazón de Bogalusa de autopsias a 204 jóvenes (de 2 a 39 años), fallecidos por diversas causas.
Esta investigación encontró que la extensión de las estrías grasas y las placas fibrosas en la aorta y las arterias coronarias aumentaba con la edad, con una asociación mucho más fuerte en las arterias coronarias (r = 0.60, p <0.001) que en la aorta (r = 0.23, p = 0,03). Un informe publicado en 1992 detallaba el sexo y la ascendencia de 150 jóvenes, de 6 a 30 años: la afectación de la superficie íntima de la aorta con vetas grasas variaba de 0 a 71%, y era más prevalente en negros que en blancos (p> 0,001).
Varios factores pueden determinar la progresión posterior: índice de masa corporal, obesidad central, circunferencia de la cintura, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, presión arterial, glucosa en sangre y tabaquismo.
Buenos ejemplos de aterosclerosis de inicio temprano son la diabetes tipo 1 y la aterosclerosis acelerada que ocurren en los vasos sanguíneos de los órganos trasplantados.
La condición tiene una vía genética común muy fuerte, lo que justifica unir todas las principales complicaciones del embarazo, como lo demuestra la naturaleza hereditaria de la enfermedad.
El neuropéptido Y (NPY) es una biomolécula con varias funciones importantes. Es el péptido más abundante en el corazón y el cerebro, y lo producen las neuronas simpáticas, las células endoteliales y las plaquetas.
Además, juega un papel en la estimulación del nervio simpático a través de la liberación conjunta con norepinefrina, la función inmune, la regulación del consumo de alimentos, la modulación de la frecuencia cardíaca, la vasoconstricción, el flujo sanguíneo coronario y la función ventricular.
Los polimorfismos del gen del neuropéptido Y pueden conferir un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.
Una característica importante de la aterosclerosis del lecho placentario es que se produce en mayor medida y con un nivel más bajo de hipertensión en el lecho placentario que en otros órganos.
En este texto, los autores, resumen y tratan de evaluar y explorar la evidencia disponible de que los trastornos del embarazo causados por una remodelación defectuosa de la arteria espiral son marcadores de riesgo centinela para futuras ECV tanto en la madre como en el bebé.
Cabe destacar que, si bien existe una gran cantidad de informes publicados sobre el tema, sigue siendo extremadamente difícil trazar una imagen completa de la situación.
Durante los últimos treinta años, se ha ido acumulando evidencia de que los Trastornos Hipertensivos del Embarazo (HDP por sus siglas en inglés) y, específicamente, la Preeclampsia producen no solo efectos a largo plazo en la mujer embarazada, sino que también tienen consecuencias duraderas para el feto.
En el centro de estas consecuencias se encuentra el fenómeno conocido como placentación profunda defectuosa, como se señaló más arrriba, presente en prácticamente todos los síndromes obstétricos importantes.
Las profundas lesiones vasculares placentarias características de esta patología pueden inducir consecuencias adversas a largo plazo para todo el sistema arterial de la embarazada.
Además, la restricción del crecimiento y la función de la placenta pueden, a su vez, causar una disminución del suministro de sangre al feto, con efectos duraderos.
Las mujeres con antecedentes de HDP tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) en comparación con las mujeres con embarazos normales.
Específicamente, estas mujeres tienen un riesgo mayor en el futuro de: hipertensión; Arteriopatía coronaria; Insuficiencia cardiaca; Enfermedad vascular periférica; Accidentes cerebrovasculares (accidente cerebrovascular); Mortalidad relacionada con ECV. La patología vascular en el embarazo y las enfermedades cardiovasculares pueden compartir una etiología común y pueden tener factores de riesgo comunes, que son desenmascarados por el «estrés» del embarazo.
También es posible que la aparición futura de una ECV sea la consecuencia de una disfunción endotelial generada por la hipertensión inducida por el embarazo que persiste después del parto.
Aunque abundan los marcadores bioquímicos y biofísicos de la PE, todavía falta información sobre los marcadores para una evaluación comparativa en los distintos grupos.
Las consecuencias a largo plazo para el feto son una parte integral de la teoría del origen fetal de una serie de enfermedades del adulto, conocida como hipótesis de Barker.
De hecho, la desnutrición intrauterina y la restricción del crecimiento fetal representan factores de riesgo importantes para el desarrollo de hipertensión crónica, diabetes, accidente cerebrovascular y muerte por enfermedad de las arterias coronarias en adultos.
Otros factores también influirán en el desarrollo más adelante en la vida de hipertensión, enfermedad coronaria y miocárdica; incluyen la disposición genética de los padres, las modificaciones epigenéticas, la disfunción endotelial, las exposiciones intrauterinas concurrentes y el estilo de vida del individuo afectado.
Eb las conclusiones, los autores recuerdan que en un editorial recienyemente publicado, Henry & Canoy destacaron que hoy en día está bien establecido que las madres con HDP tienen mayores riesgos cardiometabólicos para la salud mucho después del parto.
La existencia de estos efectos adversos está probada por estudios de cohortes tanto retrospectivos como prospectivos, que encuentran consistentemente después de la HDP un aumento de 1,5 a 3 veces en el riesgo de una amplia gama de enfermedades cardiovasculares.
Los mecanismos subyacentes siguen siendo inciertos; sin embargo, la evidencia apunta a un deterioro de la función endotelial durante y después de los embarazos preeclámpticos, así como anomalías estructurales, que incluyen un aumento del grosor de la íntima-media carotídea y una calcificación coronaria acelerada y depósito de placa.
La clave para la identificación de estos mecanismos es una comprensión adecuada de la relación entre el sistema inmunológico y una variedad de enfermedades.
A este respecto, se han propuesto una serie de hipótesis, pero no se han llegado a conclusiones reales. Hasta ahora ha surgido un punto importante: las reacciones inmunitarias tienen consecuencias deseables e indeseables en su resultado final, por lo que desempeñan un papel fundamental novedoso en la patogenia.
Durante mucho tiempo, el embarazo se ha considerado posible gracias a la existencia de un “recipiente cerrado”: el útero materno se consideraba un lugar donde las células inmunes no tenían acceso, lo que permitía la aceptación de aloantígenos paternos.
En la actualidad, este concepto se ha revolucionado por completo: una gestación y un parto satisfactorios son el resultado de un equilibrio fino y fuertemente regulado entre las células inmunitarias maternas. A este respecto, el fenómeno descrito de placentación profunda defectuosa puede alterar este equilibrio, dando lugar a una serie de condiciones patológicas.
El proceso conduce a la aterosis aguda y la aterosclerosis y, dado que la aterogénesis es el principal impulsor de la ECV, se puede formular la hipótesis de que estas lesiones representan la principal causa de las consecuencias a largo plazo de la patología cardiovascular en la madre y la descendencia. .
Como fue señalado, ahora está claro que la PE es más que una enfermedad aislada del embarazo. Las implicaciones para la salud a largo plazo de esta afección tanto para las mujeres como para sus hijos se reconocen e incorporan cada vez más en las evaluaciones de riesgo clínico.
Tanto las mujeres como los niños expuestos a la PE exhiben un fenotipo vascular adverso, una propensión a la aterosclerosis subclínica y un mayor riesgo de eventos cardíacos y vasculares adversos en la vida futura.
Es importante para comprender las consecuencias a largo plazo el reconocimiento de que la principal causa del proceso aterosclerótico es la inflamación: aunque multifactorial y con múltiples factores de riesgo, el primum movens de la aterosclerosis es una reacción inflamatoria que puede desencadenarse por una variedad de factores.
Un embarazo satisfactorio es el resultado de un delicado equilibrio entre el sistema inmunológico materno y la presencia de aloantígenos paternos en el feto. Cuando se altera el equilibrio, pueden producirse reacciones inflamatorias que desencadenan una serie de procesos que conducen a la patología vascular del lecho placentario, denominador común de los “grandes síndromes obstétricos”.
En ese contexto, los mediadores inflamatorios juegan un papel crucial en la modificación de la homeostasis general del lecho vascular, provocando profundos cambios y alteraciones en el papel de las funciones de las células.
Los factores de riesgo adicionales, como la hipertensión, no solo contribuyen a la patología del lecho vascular gestacional, sino que representan factores de riesgo importantes para futuras ECV en mujeres embarazadas y en su descendencia.
La programación epigenética es esencial para la diferenciación de linajes, la embriogénesis y la placentación en las primeras etapas de la gestación.
Se han realizado estudios de asociación epigenética de metilación del ADN de todo el genoma específico de tejido en varios tejidos, incluida la placenta. Se trata de una estructura única porque, dada su muy corta vida, experimenta un rápido crecimiento y cambios dinámicos, estructurales y funcionales; esto ofrece una oportunidad única para investigar el proceso aterosclerótico.
Con suerte, las investigaciones nuevas y avanzadas proporcionarán evidencia clara sobre cómo las modificaciones en los procesos placentarios pueden afectar el riesgo futuro de ECV.
Además, dado que la placenta, aunque se desarrolla dentro de la madre, posee un genoma idéntico al del feto, este órgano puede representar un modelo importante para el estudio de cambios epigenéticos en la descendencia e identificar posibles factores de riesgo de ECV.
Un punto que vale la pena mencionar es que la mayoría de la información publicada sobre salud después del HDP proviene de poblaciones de países de ingresos altos, mientras que la carga de las consecuencias a corto y largo plazo recae de manera desproporcionada en los países de ingresos bajos y medianos.
Esto requiere pautas claras y habiéndose en ese sentido revisado recientemente las guías existentes y han descubierto que recomiendan que las partes interesadas sean conscientes del riesgo de consecuencias a largo plazo.
Para prevenirlos, debe realizarse una monitorización anual de la PA y un control periódico de las funciones renales, análisis de orina y perfil lipídico. Esto, junto con las modificaciones del estilo de vida y el seguimiento del posible desarrollo de ECV.
Se puede concluir que es necesario definir la trayectoria de las mujeres con antecedentes de patología vascular placentaria y HDP. Sin embargo, esto requiere la identificación de biomarcadores candidatos que deberían representar el mejor enfoque para el desarrollo de medidas preventivas, estratificación de riesgo y detección eficaz.
* Benagiano M, Mancuso S, Brosens JJ, Benagiano G. Long-Term Consequences of Placental Vascular Pathology on the Maternal and Offspring Cardiovascular Systems. Biomolecules. 2021 Nov 3;11(11):1625. doi: 10.3390/biom11111625. PMID: 34827623; PMCID: PMC8615676.
