Dapagliflozina, insuficiencia cardíaca y apnea-hipopnea del sueño
Investigadores chinos diseñaron un protocolo de estudio para un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado destinado a evaluar la eficacia de la dapagliflozina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con Fey reducida (ICFER o HFrEF, por sus siglas en inglés) asociado a síndrome de apnea obstructiva del sueño (estudio DAHOS) que publicaron en Trials, en su edición del 9 de mayo de 2023 y que será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
La Dapagliflozina pertenece a la familia de fármacos inhibidores del SGLT-2 cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la reabsorción de glucosa del segmento S1 del túbulo contorneado proximal, incrementando la excreción renal de glucosa.
Los inhibidores de SGLT-2 se encuentran en las células del hígado y el cerebro, también son capaces de prevenir potencialmente el ingreso de glucosa en estos tejidos.
Los inhibidores de SGLT-2 evitan la reabsorción de más del 90% de glucosa filtrada a través de la membrana basal glomerular.
La dapagliflozina se administra por vía oral a una dosis diaria habitual de 10 mg, en una sola toma en cualquier horario.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) aprobaron la dapagliflozina en 2014 como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con DMT2.
Sin embargo, la FDA y EMA emitieron en 2018 un aviso sobre la asociación entre el uso de los SGLT-2 en pacientes con DMT2 y el riesgo de amputación de miembros inferiores e infecciones urinarias.
Adicionalmente, la FDA emitió en 2016 un aviso sobre la asociación del uso de dapagliflozina y fallo renal.
En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) autorizó la comercialización de dapagliflozina en 2016.
En todos los casos se aprobó como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con DMT2, solo en pacientes con intolerancia a metformina y combinado con otros hipoglucemiantes cuando con estos no se obtiene un adecuado control glucémico.
La insuficiencia cardíaca (IC) se refiere a la etapa final de diversas enfermedades estructurales o funcionales del corazón.
Se estima que 64,3 millones de personas viven con insuficiencia cardíaca en todo el mundo.
En los países desarrollados, la prevalencia de la insuficiencia cardíaca conocida se estima generalmente entre el 1 y el 2% de la población adulta general.
Una alta proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca combinada con disnea del sueño representa del 50 al 75 % del número total de pacientes con insuficiencia cardíaca.
La apnea del sueño es una enfermedad caracterizada por la interrupción de la respiración por la noche, despertarse fácilmente, somnolencia diurna y reducción de la saturación de oxígeno en la sangre.
Se divide principalmente en síndrome de apnea central del sueño (CSAS, central sleep apnea syndrome) y síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS).
Los pacientes con trastornos respiratorios del sueño (TRS) sufren de hipoxia repetida debido a la respiración interrumpida o debilitada durante el sueño, lo que provoca la excitación del nervio simpático y deteriora la función del endotelio vascular, afectando así el sistema cardiovascular de los pacientes.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca combinada con apnea del sueño que no reciben tratamiento adicional tienen el doble de riesgo de muerte que aquellos sin TRS, lo que se asocia principalmente con una mayor incidencia de arritmias ventriculares malignas.
En pacientes con miocardiopatía isquémica concomitante, las consecuencias no tratadas son más graves, con un aumento de tres veces en la mortalidad.
Actualmente, la apnea obstructiva del sueño se ha identificado como un factor de riesgo y exacerbación de insuficiencia cardíaca.
En la actualidad, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica ha logrado un avance histórico.
A pesar de esto, 1 ~ 2% de los adultos en el mundo todavía sufren de insuficiencia cardíaca, con una alta tasa de incidencia, y la tasa de hospitalización, la tasa de mortalidad y la carga social y económica resultantes también aumentan año tras año.
Se descubrió que la dapagliflozina, un inhibidor de SGLT-2, tiene un papel único como agente hipoglucemiante en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes con fracción de eyección reducida. DAPA⁃HF fue un ensayo controlado, aleatorizado, prospectivo y multicéntrico en el que participaron 4744 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (FEVI < 40 %) de 20 países, de los cuales 2605 (54,9 %) no eran diabéticos, 1097 (23,1 %) eran asiáticos y 237 (5,0%) eran de China.
Los resultados mostraron que la dapagliflozina se asoció con una reducción significativa en el criterio principal de valoración compuesto en comparación con el placebo.
La dapagliflozina está claramente indicada en para su uso en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (HFrEF) en pacientes con fracción de eyección reducida (NYHA II-IV) para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.
También se ha demostrado que la dapagliflozina es eficaz en pacientes con apnea del sueño y diabetes.
A partir del mecanismo, no es difícil adivinar que la dapagliflozina puede tener un efecto potencial de mejora de la ventilación de los pacientes con SAHOS.
En los últimos años, se ha comprobado parcialmente en algunos estudios. Para los pacientes con diabetes tipo 2 complicados con apnea obstructiva del sueño (AOS), la dapagliflozina no solo mejora la glucosa en sangre, la presión arterial, los lípidos en sangre y la pérdida de peso, sino que también mejora la función de ventilación mejor que la glimepirida .
En el estudio de casos y controles de Yi Tang, 36 pacientes recién diagnosticados con diabetes T2 que también tenían AOS fueron asignados aleatoriamente a dos grupos.
Los efectos de la dapagliflozina pueden ser significativos en la disminución de la glucosa en sangre, el índice de masa corporal, la presión arterial y el índice de apnea – hipopnea (IAH), de la presión arterial, mejorando la hipoxemia durante el sueño y reduciendo la somnolencia diurna excesiva, por lo que tiene el potencial de ser un tratamiento eficaz para la AOS.
Un ensayo prospectivo, abierto, de un solo brazo y multicéntrico mostró una mejoría en los TRS de moderados a graves, así como en los TRS leves.
Pocos estudios han informado sobre el tratamiento farmacológico de la apnea del sueño, especialmente con insuficiencia cardíaca.
Los autores presumieron que la dapagliflozina, como nueva estrella en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, podría mejorar la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En este estudio, se inscribieron pacientes con insuficiencia cardíaca complicada con AOS de moderada a grave (IAH igual o superior a 15) y fracción de eyección reducida, y se agregó dapagliflozina al grupo de tratamiento convencional optimizado para la insuficiencia cardíaca.
Esto fue para observar y evaluar los cambios de los indicadores relacionados con la AOS y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y verificar el papel de la dapagliflozina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca complicada con AOS.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) se asocia con trastornos respiratorios del sueño (TRS), que juega un papel adverso en la fisiopatología de la afección.
Sin embargo, el manejo de los TRS en la HFrEF sigue siendo controvertido.
El manejo médico de HFrEF ha hecho recientemente un progreso significativo con el descubrimiento de nuevas vías terapéuticas, a saber, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2), y un mejor tratamiento de las comorbilidades.
La dapagliflozina, uno de los inhibidores de SGLT-2, es un buen candidato para corregir los TRS de los pacientes con HFrEF porque es probable que sus mecanismos de acción conocidos contrarresten la fisiopatología de los TRS en la HFrEF.
El ensayo es un estudio clínico controlado aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, de 3 meses de duración.
Los pacientes (es decir, adultos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %, índice de apnea-hipopnea ≥ 15) se aleatorizarán para recibir terapia optimizada para insuficiencia cardíaca más una dosis estándar de dapagliflozina, mientras que el grupo de control recibirá solo terapia optimizada para insuficiencia cardíaca.
Los pacientes serán evaluados antes y después de 3 meses (poligrafía ventilatoria nocturna, ecocardiografía, exámenes de laboratorio y cuestionarios de calidad de vida y TRS).
El resultado primario será el cambio en el Índice de Apnea-Hipopnea, antes y después de 3 meses de tratamiento.
Los pacientes se dividirán en dos grupos:
- Grupo 1: pacientes que recibirán tratamiento optimizado para insuficiencia cardiaca más dapaglifozina 10 mg diarios que se iniciará al día siguiente de la poligrafía
- Grupo 2 (grupo de control): los pacientes recibirásn solo terapia optimizada para la insuficiencia cardíaca
La “terapia farmacológica óptima” en los grandes ensayos de insuficiencia cardíaca generalmente se refiere a una combinación de BBL, inhibidores de la ECA o ARB y antagonistas de MR (receptor de mineralocorticoides por sus siglas en inglés), con una dosis óptima.
Después de 3 meses de tratamiento, la evaluación final incluirá examen físico, ecocardiografía, pruebas de laboratorio, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire y EQ-5D, escala de somnolencia de Epworth y poligrafía ventilatoria nocturna para todos los pacientes incluidos en el estudio.
Durante el proceso de investigación, los participantes no pueden tomar otros tipos de inhibidores de SGLT2 como empagliflozina y canagliflozina.
No se permitirá el uso de respiradores para tratar la apnea del sueño; si son necesarios, se retirarán del estudio.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) se asocia con disnea del sueño (TRS, trastorno respiratorio del sueño), que juega un papel adverso en la fisiopatología de la afección.
Sin embargo, el manejo de los TRS en la HFrEF sigue siendo controvertido.
El manejo médico de HFrEF ha hecho recientemente un progreso significativo con el descubrimiento de nuevas vías terapéuticas, a saber, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2), y un mejor tratamiento de las comorbilidades.
La dapagliflozina, uno de los inhibidores de SGLT-2, es un buen candidato para corregir los TRS de los pacientes con HFrEF porque es probable que sus mecanismos de acción conocidos contrarresten la fisiopatología de los TRS en la HFrEF.
El ensayo será un estudio clínico controlado aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, de 3 meses de duración.
Los pacientes (es decir, adultos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %, índice de apnea-hipopnea ≥ 15) se aleatorizarán para recibir terapia optimizada para insuficiencia cardíaca más una dosis estándar de dapagliflozina, mientras que el grupo de control recibirá solo terapia optimizada para insuficiencia cardíaca.
Los pacientes serán evaluados antes y después de 3 meses (poligrafía ventilatoria nocturna, ecocardiografía, exámenes de laboratorio y cuestionarios de calidad de vida y TRS). El resultado primario será el cambio en el Índice de Apnea-Hipopnea, antes y después de 3 meses de tratamiento.
Como resultado de la AOS no tratada, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos metabólicos y los problemas neuropsiquiátricos pueden empeorar significativamente.
Como resultado de los colapsos periódicos de las vías respiratorias, la AOS provoca la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente.
Estos fenómenos conducen a un aumento del estrés oxidativo, formación de especies reactivas de oxígeno, aumento de la inflamación a través de la vía NF-kB, activación simpática, desregulación metabólica y disfunción endotelial que da como resultado resistencia a la insulina, hipertensión y enfermedades cardiovasculares.
En pacientes con AOS sintomática, la presión positiva en las vías respiratorias (PAP) es la opción de tratamiento principal.
El tratamiento de la AOS con PAP tiene algunas limitaciones. Se informa que la adherencia del paciente es deficiente con un uso promedio de máscara de 4,4 h / noche. Además, la terapia con CPAP tiene un efecto limitado sobre el control del azúcar en la sangre.
Actualmente no hay agentes farmacológicos enumerados en los protocolos de tratamiento para la AOS, y el uso de medicamentos está restringido a la prevención y corrección de condiciones desencadenantes como la obesidad y el hipotiroidismo.
Cada vez hay más pruebas de que los inhibidores de SGLT-2 pueden reducir la gravedad de la AOS.
Los inhibidores de SGLT2 pueden beneficiar a los pacientes con OSA al promover la pérdida de peso.
La gravedad de la AOS se puede mejorar reduciendo el peso y reduciendo la dieta solamente. Este efecto es facilitado por los inhibidores de SGLT2 al aumentar la lipólisis y disminuir la obesidad central.
Como los depósitos de grasa alrededor del cuello y el tórax pueden empeorar el colapso de las vías respiratorias superiores, la pérdida de peso puede tener un efecto beneficioso sobre el colapso de las vías respiratorias y el IAH.
Sin embargo, el metaanálisis de Mir et al. incluyeron a 65 pacientes con AOS y DMt2, y mostraron que el IAH, el IMC y la presión arterial sistólica (PAS) disminuyeron y la SpO 2 aumentó con la inhibición de SGLT2, aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos.
Se sabe poco sobre el efecto de la dapagliflozina sobre la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Ninguno de los estudios encontrados en una búsqueda amplia en PubMed y Embase mencionó ningún ensayo controlado aleatorio (ECA) de tratamientos para que la dapagliflozina se reconozca como la intervención más efectiva para mejorar la gravedad de la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardíaca.
El estudio DAHOS es el primer estudio diseñado para determinar los efectos de la dapagliflozina sobre la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardíaca y proporciona una base importante para el tratamiento farmacológico de la apnea del sueño.
La hipótesis de los autores es que la dapagliflozina mejora significativamente la gravedad de la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Una limitación de este estudio es que el tamaño de la muestra no será lo suficientemente grande y el tiempo de seguimiento será de 3 meses. Otra limitación es que el estudio no utilizará doble ciego ni placebo.
En resumen, este ECA proporcionará datos para los análisis de la relación entre la AOS y la dapagliflozina, que puede ser un tratamiento potencial para la apnea del sueño.
* Xie L, Song S, Li S, Wei Q, Liu H, Zhao C, Yu F, Tong J. Efficacy of dapagliflozin in the treatment of HFrEF with obstructive sleep apnea syndrome (DAHOS study): study protocol for a multicentric, prospective, randomized controlled clinical trial. Trials. 2023 May 9;24(1):318. doi: 10.1186/s13063-023-07332-x. PMID: 37158922; PMCID: PMC10169325.
