Debate inconcluso sobre la superioridad de las MSC (mesenchymal stem cells) alogénicas versus autólogas en el tratamiento de pacientes con ICFEyR
Investigadores saudíes y holandeses realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de la literatura disponible, de ensayos clínicos aleatorizados tendiente a dilucidar el debate acerca de la superioridad (o no) de las células madre mesenquimáticas (MSC por sus siglas en inglés de mesenchymal stem cells) autólogas vs heterólogas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con Fey reducida*.
Publicaron sus hallazgos en la edición del 12 de abril de 2025 de Stem Cell Research and Therapy.
De este tema se ocupará hoy la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores introdujeron el debate recordando que la insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por el debilitamiento del miocardio debido a la pérdida masiva de cardiomiocitos funcionalmente competentes.
La disminución acumulada en el número de cardiomiocitos, combinada con la inepta capacidad regenerativa intrínseca del corazón, que se recupera significativamente de una lesión miocárdica masiva, conduce a una disminución progresiva de la capacidad del corazón para realizar su función de bombeo.
A pesar de su naturaleza epidémica, que afecta a casi el 1-2% de la población mundial, la IC sigue siendo incurable e irreversible, causando una importante carga de salud global, además de deteriorar constantemente la capacidad fisiológica de la población afectada e impactar negativamente su calidad de vida.
El advenimiento contemporáneo de las células madre mesenquimales (MSC) como un biofármaco vivo para la terapia celular del corazón enfermo ha demostrado ser prometedor en estudios humanos durante fases avanzadas de ensayos clínicos.
A pesar de su polémico potencial de diferenciación cardiomiogénica como mecanismo de acción, los beneficios funcionales observados, es decir, tamaño de infarto atenuado, fibrosis reducida y reversión de la remodelación informados en los ensayos clínicos que utilizan terapia basada en MSC en miocardio con daño crónico, han despertado esperanza en la comunidad científica.
Estos efectos se han atribuido a los factores solubles e insolubles liberados por las MSC como parte de su actividad paracrina (tipo de comunicación celular que se produce entre células cercanas, mediante la liberación de moléculas que afectan a las células vecinas).
Los factores paracrinos derivados de MSC, que ahora se estudian como un nuevo enfoque de terapia libre de células, pueden revolucionar potencialmente la investigación de MSC.
A pesar de los datos alentadores de las MSC sobre los enfoques de terapia basados en células, las preocupaciones logísticas sobre su disponibilidad lista para usar han obstaculizado su uso rutinario en las salas de emergencia.
Si bien se espera que las MSC autólogas (Auto MSC) sean inmunológicamente más aceptables que sus contrapartes alogénicas (Alo MSC), estas últimas son una esperanza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Su uso supera la necesidad de cosechar y expandir en cultivo las células antes de cada tratamiento, superando así los obstáculos logísticos asociados con el uso de Auto MSC.
Además, las Allo MSC también facilitan el uso de células de donantes jóvenes sanos en lugar de Auto MSC, que pueden estar disponibles de pacientes donantes de edad avanzada y con múltiples comorbilidades.
Las Allo MSC también ofrecen el beneficio distintivo de la disponibilidad lista para usar.
Aunque las MSC humanas generalmente se consideran inmunoprivilegiadas debido a su falta de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) II, lo que las ayuda a evadir la inmunovigilancia, potencialmente pueden volverse inmunogénicas.
Esto ocurre cuando su estado inmunológico cambia in vivo, lo que lleva a la inducción de MHCII y la presentación de aloantígenos, lo que puede desencadenar una respuesta de memoria inmunológica.
Además, el fracaso del tratamiento con MSC xenogénicas a menudo se atribuye a diferencias interespecies intratables, que plantean desafíos biológicos e inmunológicos significativos.
La elección de extraer MSC de tejido adiposo de médula ósea autóloga o tejido de donante alogénico es una preocupación clínica significativa.
Sin embargo, ambos tienen un historial de generación exitosa de cantidades considerables de MSC.
Después de la administración, las MSC autólogas se obtienen fácilmente y no sufren rechazo inmunológico.
Sin embargo, la mayoría de los estudios utilizan MSC alo , mientras que las MSC autólogas rara vez se utilizan en ensayos clínicos o con animales.
Varios factores hacen que las células madre alogénicas sean más atractivas, como la selección de donantes, la diversidad de fuentes, la mínima inmunogenicidad y la fácil disponibilidad de productos listos para usar.
Las células madre alogénicas también han demostrado resultados alentadores, aunque las células madre autoinmunitarias (CMA) parecen más convincentes para la terapia celular.
Esta investigación es importante, ya que busca comparar la eficacia de las CMA autoinmunitarias y las CMA alogénicas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (HF), lo que aportará información valiosa para futuros tratamientos.
Este metaanálisis examinó RCTs de fase I/II/III (RCTs) basados en MSC que involucraron a pacientes con fracción de eyección reducida (ICFEr), con el objetivo de determinar la efectividad basada en la fuente mediante la comparación de MSC Auto y MSC Alo .
Plantearon la hipótesis de la no inferioridad de las MSC Alo como un biofármaco vivo seguro y adecuado como una modalidad terapéutica basada en células.
Siguieron las directrices de los Elementos de Informe Preferidos para la Revisión Sistémica y el Metaanálisis (PRISMA) para revisiones sistemáticas y metaanálisis para explorar la seguridad y eficacia en términos de resultados funcionales, incluyendo muerte, hospitalización y eventos cardíacos adversos mayores (MACE) para la evaluación de la seguridad; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (VTSVI) y volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (VTDVI); y distancia de caminata de 6 minutos (6-MWD) para la eficacia y la evaluación funcional.
Resumiendo, ensayos controlados aleatorizados recientes han demostrado consistentemente la seguridad y la posible eficacia de la terapia con células madre mesenquimales en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Este estudio profundizó en el prometedor potencial de las células madre mesenquimales, ofreciendo una luz de esperanza para el futuro del tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).
Para esta revisión sistemática y metaanálisis, siguieron las directrices de los Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis.
Buscaron ECA en cuatro bases de datos y registros, incluyendo PubMed, EBSCO, clinicaltrials.gov, ICTRP y otros sitios web relevantes.
Seleccionaron trece ECA con 1184 participantes según los criterios de inclusión y exclusión predefinidos.
Dos evaluadores independientes extrajeron los datos y realizaron una evaluación de calidad.
Los datos se graficaron para diversos desenlaces, como fallecimiento, hospitalización, eventos cardíacos adversos mayores, parámetros de la función de bomba y distancia recorrida en una caminata de 6 minutos.
La seguridad del tratamiento basado en MSC se ha demostrado consistentemente con MSC de fuentes autólogas ( Auto MSC) y alogénicas ( Alo MSC).
Este hallazgo tranquilizador subraya la confiabilidad de la terapia basada en MSC independientemente de su fuente.
Sin embargo, las Auto MSC mostraron una tendencia hacia mayores beneficios protectores.
El análisis de subgrupos no reveló diferencias significativas entre Auto MSC y Allo MSC en la mejora de la FEVI; 0.86% (IC del 95%: − 1.21–2.94%) para Allo MSC versus 2.17% (− 0.48%; IC del 95%: − 1.33–5.67%) para Auto MSC.
Las Allo MSC redujeron significativamente el volumen telediastólico (LVEDV) en − 2.08 mL (IC del 95%: − 3.52—0.64 mL).
Solo las MSC alogénicas mejoraron significativamente la distancia recorrida en 6 minutos (6-MWD): 31,88 m (IC del 95 %: 5,03-58,74 m) para las MSC alogénicas frente a 31,71 m (IC del 95 %: − 8,91-71,25 m) para las MSC autoinmunitarias .
La exclusión de los estudios con células derivadas de tejido adiposo resultó en una seguridad aún mayor y una mejora significativa de la FEVI en el tratamiento con MSC alogénicas .
Al poner en discusión estas observaciones, los autores expresaron que con el rápido surgimiento de la medicina regenerativa, varios tipos de células madre han progresado a las fases finales de los ensayos clínicos.
En particular, algunos de estos tipos de células, en particular las células madre mesenquimales (MSC), ya han recibido aprobación clínica para su uso como biofármacos vivos, como Prochymal (Osiris Therapeutics, Canadá), Cartistem (Medipost Co Ltd, Corea), Stempeucel (Stempeutics Research) y Cellgram-AMI (FCB Pharmicell, Corea del Sur) (Alliance for Regenerative Medicine; https://alliancerm.org/available-products/ ).
Sin embargo, su desempeño continúa siendo monitoreado de cerca.
Esta revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados y metaanálisis tuvo como objetivo comparar la seguridad clínica y la eficacia de las MSC autólogas (Auto MSC) y alogénicas (Alo MSC).
Los hallazgos clave de este estudio incluyeron:
(1) fue la primera revisión sistemática y metaanálisis que comparó directamente las MSC autólogas con las MSC alogénicas para aplicaciones cardiovasculares;
(2) como las células autólogas generalmente se consideraron una opción más segura y práctica, la mayoría de los ensayos clínicos informados se han centrado en las MSC autólogas , lo que ha dado como resultado evidencia limitada con respecto a la eficacia según la fuente;
(3) tanto las MSC alogénicas como las MSC autólogas exhibieron perfiles de seguridad similares; y
(4) este análisis demostró la no inferioridad de las MSC alogénicas en comparación con sus contrapartes autólogas.
Diferentes mecanismos contribuyen a HFpEF que aquellos de HFrEF; por lo tanto, los mecanismos por los cuales la terapia celular ejerce sus efectos en ambos estados parecen diferir.
Por lo tanto, restringieron el estudio al grupo con HFrEF para su análisis.
La biología celular única y las características morfológicas de las MSC las distinguen de otros tipos de células madre utilizadas en la terapia celular y distinguen los mecanismos a través de los cuales ejercen sus efectos.
No se incluyeron estudios que utilizaron intervenciones concurrentes adicionales para eliminar efectos de confusión.
El análisis de seguridad, que incluyó parámetros como muerte, hospitalización y MACE, indicó que tanto las MSC Auto como las MSC Allo son seguras.
Sin embargo, las MSC Auto mostraron efectos protectores después de excluir las ADRC (Adipose-derived regenerative cells), con una reducción del 35% en la tasa de hospitalización.
Este exhaustivo análisis de seguridad, una piedra angular del estudio, tranquiliza al lector sobre la confiabilidad y solidez de los hallazgos, infundiendo certidumbre en las conclusiones.
La FEVI mejoró significativamente con MSC alogénicas en comparación con la mejora no significativa con MSC autogénicas .
Además, el VTDVI mostró una reducción significativa con MSC alogénicas que también mejoraron significativamente la 6-MWD (por sus siglas en inglés de 6-Minute walking distance) en comparación con las MSC autogénicas en 31,88 m.
Aunque los estudios preclínicos han utilizado ampliamente tanto MSC autogénicas como MSC alogénicas , ninguno de estos estudios ha comparado directamente ambos tipos de MSC.
De manera similar, los estudios translacionales arrojaron las mismas conclusiones sin comparaciones directas entre los dos tipos de células.
El ensayo POSEIDON, un estudio de fase I/II en 30 pacientes, fue el único que comparó directamente las MSC autogénicas con las MSC alogénicas.
También fue un estudio de escalada de dosis en el que se administraron 20 millones, 100 millones o 200 millones de células a través de una inyección transendocárdica.
Los resultados indicaron que tanto las MSC auto como las MSC alo fueron seguras y exhibieron una bioactividad regenerativa potencial.
Sin embargo, se excluyeron de este análisis debido a que carecieron de un grupo de control.
Una revisión sistemática y un metaanálisis, que incluyó 82 estudios de modelos animales grandes de cardiopatía isquémica, mostraron una mejoría significativa en la FEVI independientemente del origen de las células.
Un par de revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados recientemente han informado de la superioridad no significativa de las MSC auto sobre sus contrapartes MSC alo en la mejoría funcional y el alivio del dolor en la osteoartritis y la lesión de la médula espinal.
Es importante mencionar que el ensayo piloto SCIENCE II se publicó después de la realización de este estudio actual.
Curiosamente, el estudio utilizó células madre alogénicas y mostró aumentos significativos de la FEVI del 6,5 %, mientras que el VTSVI disminuyó significativamente en 25 ml.
Estos resultados respaldaron los hallazgos actuales de este estudio sobre la eficacia y la posible superioridad de las MSC alogénicas .
El presente estudio no pretendió principalmente evaluar la eficacia, ya que la evidencia ya existe al respecto.
En cambio, proporcionó una comparación directa de MSC autólogas y alogénicas en el tratamiento de HFrEF.
Como se abordó en estudios previos, el tratamiento con MSC para HF es seguro y efectivo.
Los resultados de este análisis estuvieron en línea con aquellos hallazgos.
El tratamiento basado en MSC, independientemente de la fuente, resultó ser seguro.
Las mejoras en 6-MWD fueron significativas, y un aumento de más de 30 m cruzados es un resultado significativo para los pacientes con HF que puede impactar positivamente su calidad de vida.
Sin embargo, fue imposible extraer evidencia concluyente de estos datos, dado el pequeño tamaño de la muestra y el número de estudios incluidos en el análisis.
Dichos resultados deben interpretarse con cautela y considerarse evidencia preliminar.
Aunque se encontró una mejora del 2,78% en LVEF en general, junto con resultados similares del subgrupo, la pregunta sigue siendo si estas mejoras son significativas.
Clínicamente, un aumento de ≥ 5% en la FEVI se considera significativo.
Hasta ahora, los estudios que han realizado un análisis riguroso no han encontrado un resultado de este tipo utilizando MSC en la IC.
Esto resaltó el estado actual del arte en la terapia celular para la IC y la necesidad de reconocerla como un tratamiento adyuvante en lugar de único.
La traducción de las terapias basadas en MSC a la práctica clínica enfrenta desafíos prácticos significativos, incluida la estandarización de la preparación de células siguiendo las buenas prácticas de fabricación (GMP), asegurando un control de calidad y potencia consistentes y reduciendo la variabilidad en los resultados terapéuticos.
Además, los obstáculos logísticos, como la producción de células a gran escala, el almacenamiento, el transporte y la disponibilidad de células listas para usar, complicaron su uso clínico de rutina.
Las complejidades regulatorias y los altos costos también limitaron la accesibilidad y la escalabilidad.
A pesar de los prometedores resultados, la falta de análisis exhaustivos de coste-efectividad dificulta la toma de decisiones informadas sobre su adopción.
Las investigaciones futuras deberán priorizar las evaluaciones económicas para evaluar la viabilidad de las terapias basadas en MSC en situaciones reales, garantizando que aporten beneficios clínicos y un valor sostenible para los sistemas sanitarios.
Al momento de redactar esta versión revisada del manuscrito, no se ha publicado ningún nuevo estudio clínico en fase avanzada que comparara directamente las auto -MSC con las alo -MSC.
Esta falta de evidencia comparativa directa ya ha impedido llegar a una conclusión definitiva sobre la superioridad de una sobre la otra.
El uso de auto -MSC se enfrenta a varias limitaciones potenciales.
En primer lugar, obtener cantidades suficientes de auto- MSC de los pacientes es un reto, especialmente en casos donde la fuente está comprometida, como en personas delgadas o pacientes con mielofibrosis.
En segundo lugar, la actividad biológica y la naturaleza de las auto -MSC disminuyen con la edad y el estado de salud mórbido del donante, lo que dificulta la obtención de suficientes auto- MSC sanas y terapéuticamente eficaces.
Por lo tanto, es un desafío adquirir suficientes Auto MSC saludables y terapéuticamente efectivas.
Además, las Auto MSC requieren mucho tiempo logístico, lo que requiere una espera más larga para aislar, purificar y expandir las células para lograr el número de células requerido, lo que hace que su utilidad en la sala de emergencias sea muy mínima y difícil en el tratamiento de afecciones agudas, por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.
Por el contrario, las Allo MSC brindan una disponibilidad de células listas para usar y listas para superar los problemas logísticos.
Además, su uso puede ayudar a evitar la edad del donante y los problemas relacionados con la salud.
Aunque la mayoría de los estudios in vitro han resaltado las propiedades inmunosupresoras de las Allo MSC, varios estudios han evidenciado su inmunogenicidad, que se acentúa en el medio proinflamatorio.
Las investigaciones preclínicas mostraron aloanticuerpos después de la administración de MSC Allo además de un mayor número de neutrófilos, monocitos y células T en el sitio de su inyección intracraneal.
Hay evidencia de alorreconocimiento productivo por células B y respuestas de células T y NK anti-donante a la administración de MSC Allo en macacos rhesus inmunocompetentes.
La magnitud de la alo-respuesta del huésped fue influenciada por el grado de desajuste de MHC clase I y II entre el donante y el huésped.
Las células regenerativas derivadas de tejido adiposo (ADRC) son valoradas por su abundancia y facilidad de disponibilidad con mínima invasividad, lo que las convierte en candidatas atractivas para aplicaciones clínicas.
Sus efectos paracrinos, similares a los de las BM-MSC, promueven la angiogénesis, reducen la apoptosis y mejoran la inmunomodulación a pesar de la limitada diferenciación cardiomiogénica.
Estudios preclínicos han demostrado mejoras cardíacas significativas con ADRC, pero ensayos de fase I en pacientes con IC informaron ganancias funcionales limitadas, al tiempo que confirmaron la seguridad.
En comparación, las BM-MSC pueden ofrecer una mejor eficacia en el tratamiento de la IC-FEr.
Estos hallazgos requieren estudios de fase II/III centrados en el escalado de dosis celular para establecer una relación dosis-respuesta para las MSC como biofármacos vivos para un mejor pronóstico.
Si bien el estudio demostró datos prometedores de seguridad y eficacia con mejores resultados funcionales, como la prueba de 6-MWD, presenta ciertas limitaciones.
Por ejemplo, las inconsistencias en la presentación de los parámetros funcionales, incluyendo la prueba de 6-MWD y la clase de la New York Heart Association (NYHA) durante el seguimiento, dificultaron la evaluación precisa de resultados clínicos valiosos.
Además, se excluyeron los ensayos que exploraban la comparación directa de MSC autoinmunes frente a MSC aloinmunes mediante una comparación multibrazo, principalmente debido a la ausencia de un brazo de control.
Asimismo, la variabilidad en los elementos de diseño clínico, como la vía de administración, la fuente, el lugar de muestreo y la duración del seguimiento, pudo introducir sesgo e influir en la fiabilidad de los resultados.
Los hallazgos ofrecieron información inicial sobre la relación dosis-respuesta para fundamentar el diseño de futuros ensayos clínicos.
Es pertinente mencionar que pocos ensayos clínicos han observado el desarrollo de anticuerpos específicos del donante en receptores de MSC alogénicas .
Este desarrollo podría potencialmente conducir al rechazo de las MSC alogénicas , lo que impactaría significativamente la seguridad y eficacia del tratamiento.
Además, hay una falta de evidencia clínica sobre la seguridad y eficacia del tratamiento después de desarrollar estos anticuerpos.
Otros estudios indicaron que ningún paciente tratado con células progenitoras mesenquimales (MPC) alogénicas produjo anticuerpos específicos de HLA del donante.
Estos datos sugirieron que la formación de aloanticuerpos puede no ser tan crítica como se creía inicialmente, pero depende del fenotipo de las células administradas y la enfermedad específica.
Sin embargo, las implicancias del desarrollo de aloanticuerpos específicos del donante necesitan ser evaluadas durante períodos más extensos, además de la tolerabilidad y eficacia de la administración única y repetida de MSC alogénicas , antes de que se puedan sacar conclusiones definitivas.
El desarrollo de aloanticuerpos específicos del donante podría potencialmente conducir al rechazo de las MSC alogénicas , lo que afectaría significativamente la seguridad y eficacia del tratamiento.
En conclusión, a pesar del progreso hacia las fases avanzadas de evaluación clínica, el debate entre las autocélulas madre mesenquimales (CMS) y las alocélulas madre mesenquimales (CMS) en el tratamiento de pacientes con IC-FEr sigue sin ser concluyente.
Ambas presentan ventajas y desventajas.
Si bien las propiedades inmunosupresoras y la menor inmunogenicidad hacen de las autocélulas madre mesenquimales una opción superior, las dificultades para obtenerlas de pacientes de edad avanzada con comorbilidades y los problemas logísticos que presentan las hacen menos prácticas.
Por otro lado, la disponibilidad inmediata y lista para usar es una gran ventaja para las CMS alocélulas .
Los datos preclínicos y clínicos publicados sobre la inmunogenicidad y los efectos protectores de las CMS alocélulas son insuficientes e inconsistentes.
La investigación futura debe abordar diversas cuestiones, como la comprensión del destino dinámico de las CMS alocélulas implantadas , el rechazo por parte del receptor, el mantenimiento de la pluripotencialidad y la reparabilidad.
Concluir estas cuestiones es crucial para establecer la terapia celular ideal en entornos clínicos.
Sin embargo, las conclusiones inconsistentes extraídas de diversos estudios sobre los efectos terapéuticos de todas las CMS resaltan la necesidad de mayor investigación.
* Ahmed OTF, Ahmed ZT, Dairi AW, Zain Al-Abeden MS, Alkahlot MH, Alkahlot RH, Al Jowf GI, Eijssen LMT, Haider KH. The inconclusive superiority debate of allogeneic versus autologous MSCs in treating patients with HFrEF: a systematic review and meta-analysis of RCTs. Stem Cell Res Ther. 2025 Apr 12;16(1):175. doi: 10.1186/s13287-025-04209-5. PMID: 40221807; PMCID: PMC11993956.
