Diabetes tipo 2 y reemplazo valvular aórtico en pacientes con estenosis aórtica
Investigadores de varias instituciones del Reino Unido, EEUU y Eslovaquia, realizaron un estudio que fue publicado en la edición del 10 de octubre de 2023 de Circulation que analizó la asociación entre diabetes tipo 2 y cambios en la estructura del miocardio, función contráctil, energía y flujo sanguíneo antes y después del reemplazo de la válvula aórtica en pacientes con estenosis aórtica grave*.
La diabetes tipo 2 (DT2) está presente en entre el 22 % y el 36 % de los pacientes con estenosis aórtica (EA) grave.
En comparación con los pacientes con EA sin DT2 (AS-noT2D por sus siglas en inglés), los pacientes con EA y DT2 (AS-T2D) tienen mayores tasas de morbilidad y mortalidad cardiovascular después del reemplazo de la válvula aórtica (AVR por sus siglas en inglés).
La EA y la diabetes tipo 2 comparten características cardíacas comunes de remodelación adversa, energía anormal y reducción del flujo sanguíneo miocárdico (MBF por sus siglas en inglés) por estrés vasodilatador.
Estas anomalías pueden sustentar el pronóstico adverso observado en pacientes con AS-T2D.
La concentración relativa de fosfocreatina a trifosfato de adenosina (PCr/ATP) se puede medir de forma no invasiva en el miocardio mediante espectroscopia de resonancia magnética 31 P ( 31 P-MRS).
Esto proporciona un indicador sensible del estado energético del miocardio, reflejando el equilibrio entre la producción y el uso de energía.
La resonancia magnética cardiovascular (RMC) es el estándar de referencia para la evaluación de la remodelación miocárdica observada en la EA, incluidos los volúmenes, la masa y el espesor de la pared del ventrículo izquierdo (VI), así como los cambios en la función sistólica.
La RMC también proporciona una evaluación de la fibrosis miocárdica utilizando realce tardío con gadolinio (LGE) y técnicas de mapeo T1, que brindan información de pronóstico poderosa en pacientes con EA sometidos a AVR.
El mapeo de perfusión por RMC permite la cuantificación en píxeles de los índices de perfusión en reposo y estrés farmacológico, incluido el MBF en ml min g y la reserva de perfusión miocárdica (MPR por sus siglas en inglés).
En este estudio prospectivo, se realizaron 31 pruebas P-MRS, RMC y caminata de 6 minutos antes y después de AVR en pacientes con EAo sintomática grave con DT2 y pacientes con EAo sintomática grave que no tenían DT2.
También se reclutaron dos poblaciones de control. Los participantes con DT2 que no tenían EA (controles de DT2) se sometieron a evaluaciones idénticas al inicio y 6 meses después, y los voluntarios sanos (HV por sus siglas en inglés) demográficamente coincidentes se sometieron a 31 P-MRS y RMC en un solo momento.
Este estudio probó la hipótesis de que los pacientes con EA grave y DT2 (AS-T2D) tendrían un deterioro de la energía miocárdica como lo refleja la relación PCr/ATP y el estrés vasodilatador MBF en comparación con pacientes con EA grave pero sin DT2 (AS-noT2D) y que estas diferencias persistirían después de la AVR.
La diabetes tipo 2 (DT2) se asocia con un mayor riesgo de disfunción ventricular izquierda después del reemplazo de la válvula aórtica (AVR) en pacientes con estenosis aórtica (EA) grave.
Las deficiencias persistentes en la energía miocárdica y el flujo sanguíneo miocárdico (MBF por sus siglas en inglés) pueden respaldar esta observación.
Utilizando espectroscopía de resonancia magnética de fósforo y resonancia magnética cardiovascular, este estudio probó la hipótesis de que los pacientes con EA grave y DT2 (AS-T2D) tendrían un deterioro energético del miocardio como lo refleja la relación fosfocreatina a ATP (PCr/ATP) y el estrés vasodilatador MBF en comparación con pacientes con EA sin DM2 (EA-noT2D), y que estas diferencias persistirían después de la AVR.
Se reclutaron noventa y cinco pacientes con EA grave sin enfermedad de las arterias coronarias en espera de AVR (30 AS-T2D y 65 AS-noT2D) (media, 71 años de edad [IC del 95 %, 69, 73]; 34 [37 %] mujeres) .
Treinta voluntarios sanos (HV por sus siglas en inglés) demográficamente compatibles y 30 pacientes con diabetes tipo 2 sin EA (controles con diabetes tipo 2) fueron controles.
Un mes antes y 6 meses después de AVR, se evaluaron PCr/ATP cardíaco, MBF de estrés con adenosina, tensión longitudinal global, NT-proBNP (péptido natriurético tipo B N-terminal) y distancia de caminata de 6 minutos en pacientes con EA. .
Los controles con diabetes tipo 2 se sometieron a evaluaciones idénticas al inicio y a los 6 meses de seguimiento.
Los HV se evaluaron una vez y no se sometieron a una prueba de caminata de 6 minutos.
En comparación con los HV, los pacientes con EA (AS-T2D y AS-noT2D combinados) mostraron deterioro en PCr/ATP (media [IC del 95 %]; HV, 2,15 [1,89, 2,34]; EA, 1,66 [1,56, 1,75]; P <0,0001) y MBF de estrés vasodilatador (HV, 2,11 ml min g [1,89, 2,34]; AS, 1,54 ml min g [1,41, 1,66]; P <0,0001) antes de AVR.
Antes de la AVR, dentro del grupo EA, los pacientes con AS-T2D tenían peor PCr/ATP (AS-noT2D, 1,74 [1,62, 1,86]; AS-T2D, 1,44 [1,32, 1,56]; P = 0,002) y estrés vasodilatador MBF ( AS-noT2D, 1,67 ml min g [1,5, 1,84]; AS-T2D, 1,25 ml min g [1,22, 1,38]; P = 0,001) en comparación con pacientes con AS-noT2D.
Antes de AVR, los pacientes con AS-T2D también tenían peor PCr/ATP (AS-T2D, 1,44 [1,30, 1,60]; controles de T2D, 1,66 [1,56, 1,75]; P = 0,04) y MBF de estrés vasodilatador (AS-T2D , 1,25 mL min g [1,10, 1,41]; controles con diabetes tipo 2, 1,54 ml min g [1,41, 1,66]; P = 0,001) en comparación con los controles con diabetes tipo 2 al inicio del estudio.
Después de AVR, PCr/ATP se normalizó en pacientes con AS-noT2D, mientras que los pacientes con AS-T2D no mostraron mejoras (AS-noT2D, 2,11 [1,79, 2,43]; AS-T2D, 1,30 [1,07, 1,53]; P = 0,0006 ) .
El MBF de estrés vasodilatador mejoró en ambos grupos de AS después de la AVR, pero permaneció más bajo en pacientes con AS-T2D (AS-noT2D, 1,80 ml min g [1,59, 2,0]; AS-T2D, 1,48 ml min g [1,29, 1,66]; P = 0,03).
Ya no hubo diferencias en PCr/ATP (AS-T2D, 1,44 [1,30, 1,60]; controles con T2D, 1,51 [1,34, 1,53]; P = 0,12) o MBF de estrés vasodilatador (AS-T2D, 1,48 ml min g [1,29 , 1,66]; controles de DM2, 1,60 ml min g [1,34, 1,86]; P = 0,82) entre pacientes con EA-DT2 después de AVR y controles de DM2 en el seguimiento.
Mientras que la tensión longitudinal global, la distancia de caminata de 6 minutos y el NT-proBNP mejoraron después del AVR en pacientes con AS-noT2D, no se observó ninguna mejora en estas evaluaciones en pacientes con AS-T2D.
Los estudios epidemiológicos han demostrado que la diabetes se asocia con disfunción del VI en pacientes con EA.
Además, entre los pacientes con EA, se demostró que aquellos con diabetes tenían un riesgo de muerte por insuficiencia cardíaca de 2 a 3 veces mayor, así como un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita.
Como la diabetes tipo 2 se asocia con alteraciones intrínsecas en el metabolismo energético del miocardio y la función microvascular coronaria, déficits persistentes en el estado energético del miocardio y anomalías en el FSM incluso después de la AVR pueden estar implicados en este proceso.
En este estudio de cohorte longitudinal prospectivo, las alteraciones graves asociadas a la AS en la relación PCr/ATP del miocardio, el estrés vasodilatador MBF y el GLS se amplificaron en pacientes con AS-T2D grave, y solo estos pacientes mostraron deterioro en la función diastólica.
Además, mientras que la AVR revirtió eficazmente las alteraciones miocárdicas en la relación PCr/ATP, el MBF de estrés y el GLS en pacientes sin diabetes tipo 2, aquellos con diabetes tipo 2 demostraron alteraciones persistentes en la relación PCr/ATP del miocardio, el MBF de estrés vasodilatador, el GLS y la función diastólica, así como limitaciones continuas en la capacidad de ejercicio después de AVR.
Estos hallazgos sugieren que la recuperación miocárdica post-AVR se ve afectada en pacientes con AS-T2D, y que estas anomalías miocárdicas residuales pueden explicar su pronóstico adverso.
Las comparaciones entre pacientes con AS-T2D pre-AVR y controles con T2D al inicio del estudio demostraron que el efecto combinado de AS-T2D grave se asocia con peores deterioros tanto en la relación PCr/ATP del miocardio como en el MBF de estrés vasodilatador antes del AVR en comparación con T2D de forma aislada. .
Además, la observación de que no hubo diferencias significativas en la relación PCr/ATP miocárdica o el MBF de estrés vasodilatador entre pacientes con AS-T2D 6 meses después de AVR en comparación con los controles de DT2 en el seguimiento de 6 meses indica que la intervención valvular solo puede revertir las deficiencias en energética miocárdica y estrés vasodilatador miocárdico MBF que están relacionados con la AS.
Persisten las alteraciones en la relación PCr/ATP del miocardio o el MBF por estrés vasodilatador relacionado con la diabetes tipo 2, lo que proporciona una posible explicación para el pronóstico adverso observado en este grupo, así como posibles objetivos de tratamiento para futuras intervenciones terapéuticas.
El déficit energético miocárdico, indicado por una disminución del cociente PCr/ATP, es un predictor de mortalidad, relacionado con la disfunción contráctil, y una complicación bien reconocida de la diabetes tipo 2 y la EA grave.
Estudios previos han demostrado que hay restauración de la relación PCr/ATP miocárdica después de la AVR, consistente con los hallazgos aquí observados en pacientes sin diabetes tipo 2, que demostraron un aumento relativo del 21% en la relación PCr/ATP en comparación con las mediciones antes de la AVR..
Sin embargo, este estudio ha demostrado por primera vez que la situación es diferente para los pacientes con AS-T2D, que no muestran mejoras en la relación PCr/ATP después de AVR.
Los hallazgos del estudio también sugieren que las reducciones de la relación PCr/ATP del miocardio son intrínsecas a la diabetes tipo 2 y se detectan incluso en ausencia de EA o sobrepeso u obesidad, en línea con estudios previos.
Este estudio también ha confirmado que la sobrecarga de presión impuesta al ventrículo izquierdo en la EA contribuye a un déficit energético, y los pacientes con EA-noT2D también demuestran reducciones en la relación PCr/ATP (aunque en un grado menor que para los pacientes con EA-T2D). ), que luego mejoraron a valores similares a los observados en controles sanos después de AVR.
Relevante para la interpretación de la alteración de la relación PCr/ATP miocárdica en pacientes con EA grave, la hipertrofia del VI en estudios previos demostró estar asociada con una disminución en el pool de fosfocreatina.
A su vez, esto podría reducir el flujo de creatina quinasa y, por tanto, contribuir a la reducción del cociente PCr/ATP miocárdico, como se demostró recientemente en pacientes con EAo grave.
En apoyo de esta idea, el estudio actual mostró mejoras en la relación PCr/ATP miocárdica después de la AVR, en paralelo con una regresión significativa de la masa del VI en pacientes con EAo-noT2D grave.
Aunque para los pacientes con AS-noT2D, la normalización post-AVR de la PCr/ATP miocárdica estuvo acompañada de mejoras significativas en el GLS, ni la PCr/ATP ni el GLS mejoraron en pacientes con AS-T2D.
En conjunto, estos hallazgos pueden sugerir un vínculo potencial entre la energía y la función contráctil en ambos grupos de EA lo que está en línea con el conocimiento de que la contracción del miocardio es un proceso dependiente de la energía, y que se requiere ATP en la sístole para impulsar los puentes de actina. cruzados de miosina que conducen a la contracción muscular.
De acuerdo con los hallazgos de este estudio, estudios previos que rastrean los cambios en la perfusión en pacientes con EA mostraron que la AVR se asocia con la restauración del MBF, con una mejor función microcirculatoria resultante del alivio de la obstrucción mecánica y la regresión de la masa del VI sin acompañar a una EAC epicárdica sustancial.
Sin embargo, este estudio también muestra que los efectos combinados de AS-T2D sobre MBF pueden resultar en un menor estrés vasodilatador MBF y MPR antes de AVR.
En ausencia de EAC epicárdica sustancial, la falta de incremento del FSM durante aumentos agudos de la carga de trabajo cardíaca puede ser indicativo de disfunción microvascular coronaria, que se ha demostrado previamente tanto en la diabetes tipo 2 como en la EA grave.
Los hallazgos de este estudio respaldan la idea de que las reducciones de MBF y MPR por estrés vasodilatador también son intrínsecas a la diabetes tipo 2 y se detectan incluso en ausencia de EA, de acuerdo con estudios previos.
Sin embargo, estas reducciones en el MBF por estrés se vieron exacerbadas por la presencia combinada de EA y DT2 en comparación con cualquiera de las enfermedades solas. Este hallazgo probablemente sugiere una agresión sinérgica a la microvasculatura coronaria entre la EA y la diabetes tipo 2.
Aunque los hallazgos de este estudio sugieren un vínculo mecánico entre la comorbilidad de la diabetes tipo 2 y los resultados clínicos adversos después de la AVR, se necesitan estudios para examinar rigurosamente la relación causa-efecto entre la diabetes tipo 2 y los resultados adversos en pacientes con EA.
Si se prueba un vínculo causal, esto puede sugerir que estrategias más intensivas de control de la diabetes y el estilo de vida en pacientes con EA pueden proteger el miocardio de las agresiones sinérgicas observadas aquí con DT2 y EA concomitantes.
Además, se justifican ensayos controlados aleatorios para investigar si nuevas clases de agentes hipoglucemiantes, como los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón y los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa, pueden mejorar la salud del miocardio y los resultados clínicos en pacientes con AS-T2D grave.
El metabolismo energético del miocardio y el MBF parecen ser criterios de valoración sustitutos prometedores para probar la eficacia de dichos agentes.
Este estudio tuvo varias limitaciones.
El control de la diabetes fue subóptimo para todos los grupos de DT2 (pacientes con AS-T2D y controles de DT2) en el estudio (HbA1c promedio 57 mmol/mol) en comparación con los objetivos de HbA1c recomendados por las guías (HbA1c <48 mmol/mol), aunque fue mejor que el control mostrado por el paciente promedio con diabetes tipo 2 en el Reino Unido (HbA1c 69 mmol/mol).
Debido a la naturaleza transversal del estudio, no se puede inferir la causalidad de las diferencias observadas, y la pequeña muestra reclutada en un solo sitio aumenta el riesgo de sesgo y error tipo I.
Mientras que la estenosis obstructiva coronaria se excluyó mediante angiografía coronaria por rayos X en todos los pacientes con EA, a los grupos de control no se les realizaron imágenes coronarias anatómicas.
Se consideró poco probable una enfermedad arterial coronaria sustancial en estas cohortes asintomáticas, respaldado por sus ECG en reposo normales y la ausencia de infarto de miocardio y defectos de perfusión de estrés regional en sus estudios de imágenes.
Aunque este estudio tuvo el poder para detectar diferencias en marcadores sustitutos evaluados por imágenes, no fue diseñado para detectar diferencias en los resultados clínicos entre pacientes con EA con y sin DT2.
De hecho, con un número relativamente pequeño de eventos y una duración corta del seguimiento, el hallazgo de que los pacientes con AS-T2D experimentaron más eventos clínicos debe interpretarse con cautela, aunque es consistente con la literatura establecida.
Se necesitará un estudio más amplio con una duración de seguimiento más larga para confirmar la importancia de las diferencias observadas en los resultados clínicos.
Además, la complejidad del protocolo de imágenes, en particular el MRS, puede limitar su uso generalizado.
Se requieren estudios multicéntricos más amplios para confirmar estos hallazgos y establecer la viabilidad de un uso más generalizado de este enfoque e investigar subgrupos que incluyan pacientes sometidos a TAVR versus SAVR.
En conclusión, entre los pacientes con EA grave, aquellos con DT2 demuestran anomalías persistentes en la PCr/ATP miocárdica, el MBF por estrés vasodilatador y la función contráctil cardíaca después de la AVR, mientras que la AVR normaliza eficazmente la PCr/ATP miocárdica, la MBF por estrés vasodilatador y la función contráctil cardíaca en aquellos sin DT2. .
* Jex N, Greenwood JP, Cubbon RM, Rider OJ, Chowdhary A, Thirunavukarasu S, Kotha S, Giannoudi M, McGrane A, Maccannell A, Conning-Rowland M, Straw S, Procter H, Papaspyros S, Evans B, Javangula K, Ferrara A, Elmahdy W, Kaul P, Xue H, Swoboda P, Kellman P, Valkovič L, Roberts L, Beech D, Kearney MT, Plein S, Dweck MR, Levelt E. Association Between Type 2 Diabetes and Changes in Myocardial Structure, Contractile Function, Energetics, and Blood Flow Before and After Aortic Valve Replacement in Patients With Severe Aortic Stenosis. Circulation. 2023 Oct 10;148(15):1138-1153. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063444. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37746744; PMCID: PMC10558154.
