Diferencia de sexo en el pronóstico de la miocardiopatía hipertrófica
Una revisión sistemática y metaanálisis publicado el 6 de junio de 2023 en el Journal of American Heart Association, realizado por autores chinos se planteó responder la pregunta acerca de si ¿existe una diferencia de sexo en el pronóstico de la miocardiopatía hipertrófica?*
Tal inquietud será tratada por la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una de las enfermedades cardiovasculares hereditarias más frecuentes, con una prevalencia del 0,2%.
De acuerdo con la carga global de la enfermedad, la tasa de mortalidad causada por miocardiopatía fue de 0,42 en 2019.
Las diferencias según el sexo en la presentación clínica de la MCH son cada vez más reconocidas.
La evidencia de estudios epidemiológicos anteriores mostró que las mujeres están subrepresentadas entre los pacientes con MCH; sin embargo, aquellas diagnosticados a una edad más avanzada tienen una mayor carga de síntomas que los sujetos masculinos.
Posteriormente, varios informes mostraron que las mujeres con MCH tienen un alto riesgo de muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas.
Por ejemplo, un análisis de la Clínica Mayo que incluyó a 3673 pacientes con 10,9 años de seguimiento mostró que el sexo femenino se asoció con una peor supervivencia general.
Estos resultados sugieren fuertemente una posible diferencia de sexo en el pronóstico de la MCH, aunque varias cohortes no han mostrado diferencias basadas en el sexo en los resultados de mortalidad por todas las causas.
En particular, las pautas del Colegio Estadounidense de Cardiología/Asociación Estadounidense del Corazón de 2020 para el manejo de la MCH aún no brindan comentarios específicos sobre las diferencias de sexo en el pronóstico.
Es importante aclarar este punto para el manejo y tratamiento de la MCH.
Dados estos antecedentes, se realizó un metaanálisis para dilucidar la asociación entre el sexo y los resultados de la MCH.
Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y Embase para buscar estudios sobre las diferencias de sexo en el pronóstico en pacientes con MCH hasta el 17 de agosto de 2021.
Los tamaños del efecto de resumen se calcularon mediante un modelo de efectos aleatorios.
El protocolo se registró en PROSPERO (Registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas) (número de registro: CRD42021262053).
Se incluyeron un total de 27 cohortes con 42 365 pacientes con MCH.
En comparación con los hombres, las mujeres tenían una mayor edad de inicio (diferencia media = 5,61 [IC 95 %, 4,03–7,19]), una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más alta (diferencia media estándar = 0,09 [IC 95 %, 0,02–0,15] ) y un mayor gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (diferencia de medias estándar = 0,23 [IC 95 %, 0,18–0,29]).
Los resultados mostraron que, en comparación con sujetos masculinos con MCH,I 2 =49 %), eventos cardiovasculares mayores (RR=3,59 [IC 95 %, 2,26–5,71], I 2 =0 %), muerte relacionada con MCH (RR=1,57 [IC 95 %, 1,34–1,82], I 2 =0 %), muerte cardiovascular (RR=1,55 [IC 95 %, 1,05–2,28], I 2 =58 %), muerte no cardiovascular (RR=1,77 [IC 95 %, 1,46–2,13], I 2 =0 % ) y mortalidad por todas las causas (RR = 1,43 [IC 95 %, 1,09–1,87], I 2 = 95 %), pero no fibrilación auricular (RR = 1,13 [IC 95 %, 0,95–1,35], I 2 = 5 % ), arritmia ventricular (RR=0,88 [IC 95%, 0,71–1,10], I 2 =0%), muerte súbita cardiaca (RR=1,04 [IC 95%, 0,75–1,42], I 2= 38 %) o criterio de valoración compuesto (RR = 1,24 [IC 95 %, 0,96–1,60], I 2 = 85 %).
Basado en el análisis agrupado de 27 cohortes con 42 365 pacientes con MCH, el presente metaanálisis mostró que
(1) las mujeres con MCH eran mayores y tenían FEVI más altas y gradientes de TSVI más altos en el momento del diagnóstico;
(2) el sexo femenino se asoció con peores resultados en pacientes con MCH, incluidos eventos cardiovasculares, pero no con FA o MSC; y
(3) los análisis de subgrupos y los análisis de sensibilidad confirmaron los resultados anteriores. En general, este estudio mostró una diferencia de sexo significativa en el pronóstico de la MCH.
Estos resultados mostraron que las mujeres estaban subrepresentadas en estas cohortes agrupadas, lo que representaba <40 %, lo que coincidía con algunos hallazgos anteriores.
Todavía se desconoce la razón subyacente de este sesgo.
En la población de MCH, se han identificado >50 mutaciones del gen de la proteína contráctil del sarcómero.
Algunos investigadores lo han atribuido a la disminución de la penetración de la enfermedad en sujetos femeninos, predominantemente en individuos con variantes del gen C3 de la proteína transportadora de miosina cardíaca ( MYBPC3 ).
Un estudio mostró diferencias de sexo en las características clínicas de la MCH causada por la mutación MYBPC3.
Se confirmó la mayor penetrancia de la enfermedad cardíaca de los portadores de la mutación MYBPC3 en sujetos masculinos que en sujetos femeninos.
Otros factores genéticos, como los genes modificadores en el cromosoma sexual, también pueden influir en la penetrancia en sujetos femeninos.
Esta alta penetrancia causada por la mutación permite que los sujetos masculinos presenten la enfermedad antes.
Por lo tanto, las mujeres son mayores y tienen síntomas más graves en el momento del inicio de la enfermedad, lo que afecta el pronóstico de la MCH en las mujeres.
En particular, los resultados recientes de Lakdawala et al proporcionaron una visión novedosa de esta hipótesis.
Demostraron que la diferencia basada en el sexo en la edad en el momento del diagnóstico fue más pronunciada en pacientes genéticamente probados con MCH con mutación en sarcómero (las mujeres tenían 7,1 años más en el momento del diagnóstico) que en aquellos sin MCH con mutación en sarcómero (las mujeres tenían 3,6 años más). en el diagnóstico).
Esto puede estar relacionado con diferencias en la obstrucción del TSVI y la función diastólica.
Sin embargo, es posible que la mutación del sarcómero no esté asociada con la disfunción sistólica (las mujeres con variantes de MYBPC3 tienen un 35 % menos de probabilidades de desarrollar disfunción sistólica que los hombres).
La mayor frecuencia y gravedad de la obstrucción del TSVI en mujeres puede estar asociada con una cámara ventricular izquierda más pequeña, lo cual es consistente con estos hallazgos.
La incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca también fue un 87 % mayor en las mujeres cuando se controló la obstrucción, la disfunción sistólica, la hipertensión y la edad, lo que sugiere que la disfunción diastólica contribuye al mal pronóstico de las mujeres con MCH.
De hecho, se ha demostrado que las variantes de sarcómero que causan MCH alteran la relajación en sistemas modelo que abarcan el espectro desde filamentos de sarcómero aislados hasta portadores de mutación de sarcómero humano sin MCH evidente.
Sin embargo, los estudios previos de las diferencias basadas en el sexo en la función diastólica de la MCH en mutantes del sarcómero MYBPC3 son limitados y se necesita más investigación para confirmarlo.
Además, la enfermedad parece desarrollarse a edades similares en sujetos femeninos y masculinos con MCH cuando es causada porVariantes de la cadena pesada de beta miosina 7 ( MYH7 ).
Por lo tanto, si existe una penetrancia incompleta entre las mujeres podría ser una cuestión más complicada.
Por otro lado, el sesgo social, como el reconocimiento deficiente de la afección por parte de los proveedores de atención de la salud debido al sesgo, también podría ser responsable, causado por una menor conciencia de las enfermedades de las mujeres por parte de sus médicos.
Varias cohortes longitudinales grandes mostraron peores presentaciones clínicas en mujeres en el momento del diagnóstico.
Inesperadamente, los resultados mostraron que la FEVI era más alta en las mujeres y que los gradientes del TSVI eran más bajos que en los hombres (DM estándar de la FEVI: 0,10 [IC del 95 %, 0,04–0,17]; MD estándar del gradiente del TSVI: 0,25 [IC del 95 %, 0,19–0,30]).
La razón de este resultado puede estar relacionada con el pequeño tamaño de la muestra de sujetos femeninos, y los datos exactos aún deben estudiarse más extensamente.
Además, el 73 % de las mujeres tenían síntomas de clase II a IV de la New York Heart Association en el momento del diagnóstico, en comparación con el 53 % de los hombres.
Por lo tanto, las mujeres eran significativamente más propensas a tener IC refractaria a fármacos avanzada (clase III/IV de la New York Heart Association) que los hombres (53 % y 35 %, respectivamente).
Se sabe que las mujeres tienen una mayor prevalencia de fenotipos obstructivos, peor función diastólica y síntomas de IC más graves.
Al mismo tiempo, estos resultados están respaldados por la sugerencia de Abraham et al de que la disfunción diastólica, y no la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, contribuye al empeoramiento de los síntomas en pacientes con MCH.
La evidencia de estudios longitudinales mostró que podría haber una diferencia de sexo en el pronóstico de los pacientes con MCH, pero los resultados fueron inconsistentes.
En los resultados obtenidos por los autores, en comparación con los de sujetos masculinos, el riesgo de eventos relacionados con la MCH, muerte relacionada con la MCH, eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular mayor, muerte no cardiovascular y mortalidad por todas las causas en pacientes femeninas con MCH aumentó en un 61 %. , 57%, 259%, 55%, 77% y 43%, respectivamente.
Además, estos resultados se mantuvieron estables en el análisis de sensibilidad, lo que confirmó la solidez de estos resultados. En particular, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final compuesto. Esto podría deberse a que el punto final compuesto comprendía SCD y arritmia ventricular, que no tenían una diferencia de sexo y, por lo tanto, podría haber reducido el poder estadístico.
Vale la pena señalar que este metaanálisis mostró que no hubo diferencias entre los sexos en la MSC o la arritmia ventricular.
Teniendo en cuenta que la arritmia ventricular maligna es una de las principales causas de MSC, estos resultados no sorprenden.
Los resultados refuerzan las guías actuales de factores de riesgo clínicos establecidos para la estratificación del riesgo de muerte súbita de la MCH, que no incluyen un componente de sexo.
Según el estudio Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry, los resultados en pacientes con genotipo y cohortes completas fueron inconsistentes.
Ho et al demostraron que el sexo femenino se asoció con una disminución del riesgo de eventos compuestos de arritmia ventricular en cohortes genotipadas (pacientes con MCH con una mutación del sarcómero) después del ajuste.
Sin embargo, esta asociación no se encontró en la cohorte general.
Como se informó anteriormente, los pacientes con MCH genotipada tienen un riesgo compuesto significativamente mayor de arritmia ventricular que los pacientes sin una mutación del sarcómero, lo que podría atribuirse al mayor número de casos en la cohorte de MCH genotipada, mayor poder estadístico u otros factores de confusión.
Teniendo en cuenta la evidencia limitada de los estudios actuales, se necesitan más estudios para verificar la asociación entre el sexo y la arritmia ventricular en pacientes con MCH genotipada.
En pacientes sometidos a miectomía septal, los resultados mostraron que las mujeres experimentaron más eventos de MCH que muerte (muerte relacionada con la MCH o muerte por todas las causas).
Se debe interpretar este resultado con cautela considerando el número limitado de estudios (n = 1 para la muerte relacionada con la MCH, n = 4 para la muerte por todas las causas).
La conclusión de que la tasa de mortalidad es significativamente diferente será más sólida si cohortes más grandes muestran resultados consistentes.
De hecho, la discrepancia de sexo es un tema controvertido en la literatura contemporánea sobre pacientes con MCH sometidos a cirugía.
Recientemente, Wang et al informaron un aumento significativo de la mortalidad en pacientes de sexo femenino con MCH sometidas a ablación del tabique con alcohol según una cohorte china después de 10 años de seguimiento.
Woo mostró que las mujeres que se sometieron a tratamiento tenían más probabilidades de desarrollar eventos relacionados con la MCH, y Huurman mostró que el criterio de valoración compuesto tenía más probabilidades de ocurrir en mujeres que se sometían a tratamiento quirúrgico.
Sin embargo, una cohorte en los Países Bajos mostró una tasa de supervivencia similar entre hombres y mujeres después del tratamiento quirúrgico.
En general, las mujeres con MCH son mayores y tienen síntomas más graves, y aún no está claro si las mujeres, independientemente de las características clínicas anteriores, tienen peores resultados de MCH después del tratamiento quirúrgico.
La edad es uno de los factores de confusión más importantes en el resultado de la MCH.
En la mayoría de los estudios incluidos, las mujeres eran significativamente mayores que los hombres en el momento del diagnóstico. Incluso después del ajuste por edad, el sexo femenino seguía siendo un factor independiente de muerte cardiovascular, mortalidad por todas las causas e IC.
También se ha informado que no hubo diferencia de sexo en la mortalidad después del ajuste por edad.
Estos resultados mostraron que incluso después de la eliminación de los estudios no ajustados por edad, el sexo femenino todavía se asoció con un peor pronóstico.
El genotipo es otro factor de confusión vital.
El análisis de supervivencia mostró que, en comparación con los pacientes con variante sarcomérica negativa, los pacientes con variante sarcomérica positiva tuvieron una aparición más temprana de los eventos y una mayor incidencia del resultado compuesto general, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.
Después del ajuste del genotipo, las mujeres aún tenían un mayor riesgo de mortalidad (RR = 1,45) y el criterio de valoración compuesto de IC (RR = 1,85).
Sin embargo, diferentes variantes pueden tener diferentes influencias en el sexo. Por ejemplo, en los 2 genes más comunes, MYH7 y MYBPC3 , la diferencia según el sexo en la edad del diagnóstico se encontró predominantemente en individuos con variantes de MYBPC3 , en lugar de en pacientes con variantes de MYH7.
Por lo tanto, sigue existiendo una considerable heterogeneidad dentro de las variantes sarcoméricas. La interacción entre el sexo y las variantes sarcoméricas aún debe aclararse.
Aunque los mecanismos potenciales detrás de las diferencias de sexo en pacientes con MCH siguen siendo desconocidos, se han propuesto varias hipótesis.
Constantine y colaboradores demostraron que existe una diferencia de sexo significativa en la fisiología y morfología cardiovascular.
En comparación con los hombres, las mujeres tienen un tamaño de la cámara ventricular izquierda y un índice de masa más pequeños (hasta un 40 %).
La remodelación cardíaca relacionada con la edad también es más pronunciada en las mujeres, que inicialmente están protegidas de resultados cardiovasculares adversos pero experimentan resultados adversos más frecuentes después de los 60 años.
La remodelación miocárdica en respuesta a diferentes tipos de sobrecarga ventricular también difiere entre sexos.
Las mujeres experimentan más hipertrofia ventricular izquierda en respuesta a la estenosis aórtica, mientras que los hombres experimentan una dilatación más grave del ventrículo izquierdo después de la regurgitación aórtica.
Los cambios dependientes de la edad en la función ventricular diastólica y la rigidez arterial fueron mayores en las mujeres que en los hombres.
Aunque los mecanismos detrás del dimorfismo sexual no están claros, las diferencias en las hormonas endógenas pueden contribuir a la remodelación cardíaca y al riesgo de enfermedad cardiovascular de por vida.
Además, las mujeres suelen tener una cámara ventricular izquierda más pequeña, y las mujeres con MCH tienen mayores cambios en el ventrículo izquierdo, como el grosor ventricular y la función sistólica del ventrículo izquierdo, que los hombres, lo que influye en gran medida en el riesgo de IC y obstrucción del TSVI. entre sexos.
Por otro lado, diferentes probabilidades de eventos están asociadas con el adelgazamiento de la pared y la remodelación cardíaca.
Existe evidencia de que las pacientes con MCH tienen un grado significativamente mayor de remodelación del ventrículo izquierdo.
Los efectos de la remodelación del ventrículo izquierdo y la fibrosis pueden causar disfunción diastólica, que es más probable que conduzca a peores resultados clínicos en mujeres. Además, debido al sesgo de los médicos, más mujeres retrasan el diagnóstico y el tratamiento de la MCH, lo que puede influir en el pronóstico de la MCH.
La guía actualizada de MCH de 2020 de la American Heart Association/American College Cardiology para el diagnóstico y tratamiento de la MCH no hizo comentarios específicos sobre el pronóstico o los enfoques específicos del sexo para la MCH.
Este estudio se puede utilizar para ayudar a aclarar las diferencias de sexo en el diagnóstico y pronóstico en pacientes con MCH, destacando la importancia clínica de las diferencias basadas en el sexo.
Más actualizaciones de las guías o ensayos clínicos pueden enfatizar esta diferencia de sexo para el pronóstico.
En el contexto de la MS, estos resultados son consistentes con las guías actuales; es decir, no se apoya la inclusión del sexo como un factor de evaluación de riesgo para la MCH‐MS.
En estudios anteriores se informaron diferencias relacionadas con el sexo en pacientes con MCH.
Sin embargo, la diferencia en el pronóstico aún no estaba clara. De acuerdo con los resultados de esta investigación, un metaanálisis muestra diferencias en los resultados clínicos entre sujetos femeninos y masculinos.
Este estudio amplía estos hallazgos.
Se demuestra una diferencia específica del sexo en el diagnóstico, la función cardíaca, el TSVI y los resultados de la MCH más integrales, como la muerte no cardíaca, la muerte cardiovascular, la arritmia, la muerte súbita y los criterios de valoración compuestos.
Además, este estudio incluye 16 cohortes más de alta calidad y varios análisis de subgrupos, lo que hace que los resultados sean sólidos.
El estudio evaluó sistemáticamente el pronóstico relacionado con el sexo de los pacientes con MCH, y agregó conocimientos valiosos que pueden incluirse en las guías.
Se deberían tener en cuenta varias limitaciones.
Primero, se observó una heterogeneidad relativamente alta en el punto final principal; sin embargo, la heterogeneidad se redujo algo al excluir algunos artículos, mientras que los resultados aún fueron significativos.
En segundo lugar, pocos estudios incluidos informan sobre algunos resultados (p. ej., eventos cardiovasculares importantes), por lo que se necesitan más cohortes prospectivas para confirmar estos resultados.
Luego, el componente de los puntos finales compuestos varió entre los estudios, lo que puede ser responsable de los resultados inconsistentes de otros resultados.
Además, esto es atribuible a la falta de datos, y para mantener una menor heterogeneidad, se seleccionó la edad de diagnóstico en lugar de la edad de inicio para cada población de MCH, lo que puede tener algún ligero efecto en el análisis de la edad.
Finalmente, el metaanálisis se basa en estudios observacionales, por lo que la causalidad no se puede deducir del estudio.
En conclusión, según las pruebas actuales, los resultados indican que el sexo femenino se asocia con un mayor riesgo de eventos relacionados con la MCH, muerte relacionada con la MCH, eventos cardiovasculares importantes, muerte cardiovascular, muerte no cardiovascular y mortalidad por todas las causas.
No existe asociación entre el sexo y la FA o la MSC. Las guías futuras pueden hacer hincapié en la evaluación del riesgo, el diagnóstico o el tratamiento específicos del sexo para la MCH.
* Zhao H, Tan Z, Liu M, Yu P, Ma J, Li X, Wang J, Zhao Y, Zhu W, Liu X. Is There a Sex Difference in the Prognosis of Hypertrophic Cardiomyopathy? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2023 Jun 6;12(11):e026270. doi: 10.1161/JAHA.122.026270. Epub 2023 May 26. PMID: 37232242.
