Diferencias de sexo en la aterosclerosis subclínica y la activación/inflamación inmunitaria sistémica entre personas con el VIH en los Estados Unidos
Los estudios epidemiológicos han resaltado las diferencias de sexo en los riesgos de infarto de miocardio (IM) atribuibles al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las diferencias de sexo en las presentaciones de IAM entre las personas con VIH (PWH, people with HIV) en los Estados Unidos.
En la cohorte de la base de datos de Partners Healthcare, el riesgo relativo ajustado (RR) de IM fue de 2,98 entre mujeres con VIH versus sin VIH en comparación con 1,4 entre hombres con VIH versus sin VIH.
Mientras tanto, en la cohorte del Centro de Investigación en Red de Sistemas Clínicos Integrados del Centro de Investigación del SIDA (CNICS), las mujeres con VIH que experimentaron IM presentaron con mayor frecuencia IM tipo 2 (54% tipo 2 frente a 46% tipo 1), mientras que los hombres con VIH que experimentaron IM se presenta con mayor frecuencia con IM tipo 1 (59% tipo 1 frente a 41% tipo 2).
Comprender los mecanismos que subyacen a las diferencias sexuales en los riesgos de IM atribuibles al VIH y las diferencias sexuales en las presentaciones de IM entre las pacientes es fundamental para optimizar las estrategias de prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) específicas del sexo y del VIH.
En la actualidad, tales mecanismos no se conocen por completo.
Un pequeño estudio de pacientes con HIV que residen en una sola región de EE. UU. ha sugerido una menor carga de placa aterosclerótica subclínica y placa con morfología de alto riesgo entre las mujeres en comparación con los hombres.
En conjunto, los estudios de estos pacientes en las regiones de EE. UU. han demostrado diferencias sexuales en los patrones de inflamación/activación inmunitaria sistémica persistente.
Hasta el momento, ningún estudio grande ha evaluado simultáneamente las diferencias de sexo en los fenotipos de placa aterosclerótica coronaria subclínica y en los biomarcadores sistémicos de activación/inflamación inmunitaria entre una cohorte diversa de prevención primaria de pacientes tratadas con terapia antirretroviral (ART por sus siglas en inglés) que viven en los Estados Unidos.
En el presente estudio, aprovechamos los datos de referencia del Ensayo aleatorizado para prevenir eventos vasculares en el VIH (REPRIEVE), un ensayo controlado aleatorizado internacional que prueba si la pitavastatina cálcica versus el placebo previene los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) entre las pacientes tratadas con TAR (terapia anti retroviral)
Como parte de un subestudio integrado, un subconjunto de participantes de US REPRIEVE se sometió a angiografía por tomografía computarizada (TC) coronaria (CTA) y fenotipado inmunitario al inicio del estudio y 2 años después de la aleatorizació.
La primera exploración de los datos de referencia de REPRIEVE en 755 participantes del subestudio reveló que el 48,7 % tenía placa coronaria, el 40 % tenía placa con una o más partes no calcificadas visibles y el 22,8 % tenía placa con características vulnerables.
Los niveles de proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), interleucina-6 (IL-6), fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) y LDL oxidada (oxLDL) se asociaron con la placa coronaria y las relaciones se mantuvieron para IL -6 y Lp-PLA2 después de ajustar los índices de riesgo tradicionales y los parámetros específicos del VIH.
El trabajo presentado aquí se basa en los hallazgos previos en busca de los siguientes objetivos:
1) caracterizar las diferencias de sexo en la placa aterosclerótica coronaria subclínica entre las paxientes portadores de HIV,
2) caracterizar las diferencias de sexo en biomarcadores inmunes/inflamatorios solubles entre las pacientes HIV, y
(3) evaluar entre ellas si las relaciones entre los biomarcadores inmunitarios/inflamatorios y la placa coronaria difieren según el sexo.
Para establecer si el sexo femenino influye en la aterosclerosis coronaria subclínica de maneras que no se captan completamente en la asignación tradicional del riesgo de ECV basado en el sexo, los análisis se ajustaron para la puntuación de riesgo de ASCVD.
Estos hallazgos de una prevalencia más baja de resultados de placa coronaria subclínica entre las mujeres estadounidenses con VIH encajan con los hallazgos de estudios en los que participaron cohortes de prevención de ECV de personas sin VIH.
Además, estos hallazgos, derivados de una gran cohorte contemporánea de pacientes tratadas con retrovirales de todo Estados Unidos, se basan en hallazgos previos de un pequeño estudio de fisiología de pacientes HIV que residen en el noreste de EE. UU
Sin embargo, el hecho de que estos hallazgos sobre una prevalencia más baja de los resultados de la placa entre las mujeres con VIH se mantengan incluso después del ajuste por el riesgo de ECV resalta una pregunta importante: si las mujeres con y sin VIH (frente a los hombres con y sin VIH, respectivamente) están relativamente protegidas del desarrollo de placa aterosclerótica subclínica, ¿por qué el riesgo de infarto de miocardio asociado con el VIH entre las mujeres es el doble que entre los hombres en los Estados Unidos?
Los estudios futuros podrían interrogar útilmente 3 posibilidades:
– primero, que la placa aterosclerótica subclínica tiene un valor pronóstico excepcionalmente alto para el infarto de miocardio subsiguiente entre las mujeres con VIH, potencialmente en relación con la erosión de la placa;
– en segundo lugar, que el riesgo de infarto de miocardio entre las mujeres con VIH puede estar mediado por vías alternativas (p. ej., disfunción microvascular), que no están suficientemente caracterizadas por la evaluación basada en TC de las arterias coronarias epicárdicas;
– o tercero, que las mujeres con VIH experimentan una carga desproporcionada de eventos que predisponen al desajuste entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio (p. ej., sepsis, sobredosis de drogas ilícitas, etc.
Entre las personas con VIH (PWH), las diferencias de sexo en las presentaciones de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) pueden estar influenciadas por las diferencias en los parámetros de la placa coronaria, los biomarcadores inmunitarios/inflamatorios o las relaciones entre ellos.
REPRIEVE, un ensayo de prevención primaria de ASCVD, inscribió a pacientes HIV tratadas con terapia antirretroviral (TAR).
Al ingreso, un subconjunto de participantes de EE. UU. se sometió a angiografía por tomografía computarizada (CTA) coronaria y fenotipado inmunológico (n = 755 CTA; n = 725 CTA + inmune).
Se caracterizaron las diferencias de sexo en la placa coronaria y los biomarcadores inmunológicos/inflamatorios y se compararon las relaciones inmunoplaca por sexo.
A menos que se indique lo contrario, los análisis se ajustan a la puntuación de riesgo de ASCVD.
La cohorte de análisis primario incluyó 631 hombres y 124 mujeres.
El riesgo de ASCVD fue mayor entre los hombres (mediana: 4,9 % frente a 2,1 %), mientras que las tasas de obesidad fueron mayores entre las mujeres (48 % frente a 21 %).
La prevalencia de cualquier placa y de placa con ≥1 porción no calcificada visible o características vulnerables (NC/V-P) fue menor entre las mujeres en general y controlando los factores de riesgo relevantes (RR [IC 95 %] para cualquier placa: 0,67 [0,50, .92]; RR para NC/V-P: .71 [.51, 1.00] [ajustado por puntuación de riesgo de ASCVD e índice de masa corporal]).
Las mujeres mostraron niveles más altos de IL-6, hs-CRP y dímero D y niveles más bajos de Lp-PLA2 (P < 0,001 para todos).
Los niveles más altos de Lp-PLA2, MCP-1 y oxLDL se asociaron con una mayor prevalencia de placa (p < 0,02) y NC/V-P, sin diferencias por sexo. Entre las mujeres, pero no entre los hombres, el dímero D se asoció con una mayor prevalencia de NC/V-P (interacción P = 0,055).
Como conclusiones, los autores señalan que entre los pacientes HIV de EE. UU., las mujeres tenían una menor prevalencia de placa y NC/V-P, así como diferencias en biomarcadores inmunitarios/inflamatorios clave. Las relaciones inmunoplaca diferían según el sexo para el dímero D, pero no para otros parámetros probados.
Un componente clave del plan de análisis implicó la exploración de posibles diferencias sexuales en las relaciones entre los biomarcadores inmunitarios/inflamatorios circulantes y los parámetros de la placa aterosclerótica coronaria.
No hubo diferencias significativas basadas en el sexo en las relaciones entre biomarcadores inmunitarios/inflamatorios seleccionados (MCP-1, LpPLA2 y oxLDL) y la prevalencia de placa coronaria y/o NC/V-P.
Sin embargo, de interés, los niveles más altos de dímero D se asociaron con una mayor prevalencia de NC/V-P entre mujeres con VIH y no entre hombres con VIH.
Un análisis previo extraído de la cohorte del CNICS de pacientes HIV sugirió que el sexo puede modificar la asociación entre biomarcadores inmunitarios/inflamatorios sistémicos seleccionados y varios eventos cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso, muerte).
Mientras tanto, los análisis del estudio internacional Strategies for Management of Antiretroviral Therapy mostraron relaciones entre el dímero D y los eventos CV la mortalidad cardiovascular y la mortalidad no cardiovascular entre las pacientes con HIV, pero las interacciones por sexo no se evaluaron sistemáticamente.
En última instancia, REPRIEVE permitirá (1) la identificación de qué biomarcadores inmunitarios/inflamatorios sistémicos están asociados con MACE adjudicados en una cohorte global de pacientes HIV tratadas con retrovirales y (2) la caracterización de las diferencias basadas en el sexo en la fuerza de las relaciones inmunitarias-MACE observadas.
Estos hallazgos facilitarán el interrogatorio de las diferencias basadas en el sexo en la inmunomodulación inducida por estatinas y la reducción del riesgo de ASCVD mediada por estatinas entre las pacientes infectadas.
Las limitaciones de este estudio incluyen la naturaleza transversal de los datos, la especificidad regional y la dependencia de las medidas de placa como marcadores de riesgo sustitutos para futuros eventos de ASCVD.
Además, esta cohorte de pacientes HIV incluía un mayor porcentaje de hombres, lo que limitaba el poder para detectar relaciones significativas entre el sistema inmunológico y la placa en las mujeres.
Sin embargo, la presente fue una de las cohortes más grandes de EE. UU. de hombres y mujeres con VIH tratados con ART (reclutados simultáneamente y bajo los mismos criterios de ingreso) que se han sometido tanto a CTA coronaria como a fenotipado inmunológico.
Se necesitarán estudios adicionales para explorar la manera en que los determinantes sociales de la salud relevantes para el riesgo de ECV influyen en las diferencias de sexo observadas en la aterosclerosis subclínica y la activación/inflamación inmunitaria entre las pacientes HIV de EE. UU.
Dicho trabajo ayudará a garantizar que las estrategias de prevención de ECV específicas del VIH recomendadas respondan adecuadamente a la experiencia vivida por los pacientes.
En general, este estudio reveló que, entre los pacientes HIV que viven en los Estados Unidos, las mujeres (en comparación con los hombres) tenían una menor prevalencia de placa coronaria subclínica y NC/V-P, así como diferencias en biomarcadores inflamatorios/inmunitarios sistémicos clave.
Las relaciones inmunoplaca diferían según el sexo para el dímero D, pero no para otros parámetros evaluados.
Estos puntos son informativos dado que las diferencias de sexo en los riesgos inmunomediados de comorbilidad CV pueden ser impulsadas por diferencias en los niveles de biomarcadores inmunológicos/inflamatorios sistémicos seleccionados y/o por diferencias en la fuerza de las relaciones entre los biomarcadores inmunológicos/inflamatorios sistémicos y la enfermedad.
Este trabajo avanza en la comprensión de los posibles impulsores inmunológicos específicos del sexo de la patología coronaria subclínica entre las pacientes tratadas con antiretrovirales y destaca la importancia de realizar análisis estratificados por sexo.
Si no se hubiera realizado un modelo estratificado por sexo, la relación entre el dímero D y NC/V-P en esta cohorte predominantemente masculina se habría oscurecido.
Las investigaciones futuras a través de REPRIEVE evaluarán la especificidad sexual en los predictores inmunológicos de MACE, la inmunomodulación inducida por estatinas y la reducción del riesgo de ASCVD mediada por estatinas en esta población.
En conjunto, el trabajo facilitará el progreso hacia un enfoque más preciso para la reducción del riesgo de ASCVD inmunomodulador entre los pacientes HIV, un enfoque que considera el sexo como una variable biológica importante.
* Zanni MV, Foldyna B, McCallum S, Burdo TH, Looby SE, Fitch KV, Fulda ES, Autissier P, Bloomfield GS, Malvestutto CD, Fichtenbaum CJ, Overton ET, Aberg JA, Erlandson KM, Campbell TB, Ellsworth GB, Sheth AN, Taiwo B, Currier JS, Hoffmann U, Lu MT, Douglas PS, Ribaudo HJ, Grinspoon SK. Sex Differences in Subclinical Atherosclerosis and Systemic Immune Activation/Inflammation Among People With Human Immunodeficiency Virus in the United States. Clin Infect Dis. 2023 Jan 13;76(2):323-334. doi: 10.1093/cid/ciac767. PMID: 36101518; PMCID: PMC9839188.
