Diferencias de sexo en los mecanismos genéticos y moleculares de la enfermedad coronaria
Investigadores de Holanda, Alemania y EEUU publicaron en la edición de noviembre de 2023 de Atherosclerosis una revisión que abordó el tema de las diferencias de sexo en los mecanismos genéticos y moleculares de la enfermedad de las arterias coronarias*.
Esta revisión dará forma a la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Para comenzar con esta revisión, los autores plantean que las diferencias de sexo en la presentación clínica de la enfermedad arterial coronaria (EAC) y sus factores de riesgo asociados se conocen desde hace muchas décadas, y que dichas diferencias inciden en la prevalencia y mortalidad, que están bien documentadas.
Generalmente, las mujeres presentan EAC 10 años más tarde que los hombres, lo que lleva a una mayor prevalencia de comorbilidades y factores de riesgo en el momento del diagnóstico.
Aunque la mayoría de los factores de riesgo tradicionales son compartidos entre ambos sexos, el tabaquismo, la diabetes y los factores psicosociales tienden a tener una asociación más fuerte en las mujeres.
Además, mientras que los hombres suelen experimentar dolor en el pecho como síntoma principal, las mujeres presentan una gama más amplia de síntomas, incluido el dolor entre los omóplatos.
Más recientemente, las evaluaciones histológicas (semi)cuantitativas de las placas ateroscleróticas han ofrecido información importante sobre las diferencias sexuales en el fenotipo y la composición de las placas.
Normalmente, las placas ateroscleróticas que se encuentran en las mujeres son fibrosas, mientras que las de los hombres tienden a ser más ateromatosas.
Queda por definir hasta qué punto estas diferencias fenotípicas están impulsadas por la regulación (epi) genética y transcripcional.
La hipótesis de los autores es que las diferencias sexuales en los mecanismos genéticos y moleculares son parte de procesos biológicos específicos que actúan en diferentes tipos de células y se relacionan con la aterosclerosis.
En esta revisión, se describen mecanismos específicos de sexo en la aterosclerosis y la EAC utilizando diferentes capas de datos ómicos.
Se destacan las diferencias de sexo en la genética mediante estudios de asociación de todo el genoma, se profundiza en el campo de la epigenética en rápida evolución y se exploran las diferencias de sexo en la biología de la placa a través de análisis de transcriptomas y datos de ARN unicelular de última generación.
La identificación de estos mecanismos genéticos y moleculares proporcionaría objetivos valiosos para futuras investigaciones e inspiraría nuevas terapias que beneficien tanto a hombres como a mujeres.
Se han estudiado ampliamente las diferencias de sexo en la presentación, los factores de riesgo y el pronóstico de la enfermedad de las arterias coronarias (EAC).
De manera similar, los estudios sobre aterosclerosis han mostrado diferencias sexuales prominentes en la biología de la placa.
La comprensión de los mecanismos genéticos y moleculares subyacentes que impulsan estas diferencias sigue siendo fragmentada y en gran medida poco estudiada.
Mediante la revisión de estudios genéticos y epigenéticos, se identificaron más de 40 genes candidatos diferenciales de sexo (13 dentro de loci de enfermedad coronaria conocidos) que pueden explicar, al menos en parte, las diferencias sexuales en la remodelación vascular, el metabolismo de los lípidos y la disfunción endotelial.
Los estudios con datos de secuenciación de ARN unicelular y transcriptómico de placas ateroscleróticas resaltan posibles diferencias sexuales en la biología de las células del músculo liso y de las células endoteliales.
Especialmente, el cambio fenotípico de las células del músculo liso parece desempeñar un papel crucial en la aterosclerosis femenina.
Esto coincide con las diferencias sexuales conocidas en los fenotipos ateroscleróticos, siendo los hombres más propensos a tener placas ricas en lípidos, mientras que las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar placas fibrosas con disfunción endotelial.
Para desentrañar los complejos mecanismos que impulsan las diferencias de sexo en la EAC, se requiere un mayor poder estadístico y ajustes en los diseños de estudio y las estrategias de análisis.
Esto implica aumentar las tasas de inclusión de las mujeres, realizar análisis estratificados por sexo bien definidos y la integración de datos multiómicos.
Concluyendo, una extensa investigación ha establecido que existen diferencias entre hombres y mujeres en la presentación, los factores de riesgo y el pronóstico de la EAC.
Además, la investigación sobre aterosclerosis ha demostrado diferencias sexuales significativas en el fenotipo y composición de la placa.
Los mecanismos genéticos y moleculares subyacentes que impulsan estas diferencias siguen siendo en gran medida poco estudiados y, por lo tanto, poco comprendidos.
En esta revisión, se utilizaron diferentes capas de datos ómicos para describir las diferencias sexuales en genética, epigenética y transcriptómica.
Aunque muchos estudios proporcionaron información valiosa sobre la arquitectura genética subyacente a la EAC, la mayoría no considera el sexo como una variable biológica y obstaculiza el descubrimiento de nuevas asociaciones entre enfermedad y SNP (por sus siglas en inglés de polimorfismos de nucleótido único) que pueden ser específicas de un sexo.
Estudios que realizaron análisis de sexo identificó más de 40 variantes genéticas (11 dentro de loci de EAC conocidos).
Esto sugiere efectos específicos del sexo en el metabolismo de los lípidos, la trombosis, la disfunción endotelial y la remodelación vascular.
En epigenética, se encontraron seis regiones (dos dentro de loci de enfermedad coronaria conocidos) en la sangre que mostraban metilación específica del sexo en pacientes con EAC.
La metilación del ADN en estos genes sugiere efectos específicos del sexo en el metabolismo de los lípidos, la disfunción endotelial y la remodelación vascular.
Vale la pena señalar que ninguno de los objetivos identificados mediante análisis genéticos y epigenéticos estaba directamente involucrado en las vías de señalización de los estrógenos.
Sin embargo, la capacidad para traducir este marco (epi)genético en la etiología y los mecanismos de la EAC sigue siendo limitada debido a una comprensión incompleta de su base molecular.
Se han realizado esfuerzos para decodificar las señales. Un estudio de asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en inglés) y EWAS (estudios de asociación de todo el epigenoma, por sus siglas en inglés) en vías de enfermedades relevantes mediante el análisis de la expresión de genes en placa, redes reguladoras de genes y transcriptómica unicelular.
Las placas de mujeres y hombres muestran diferencias claras en la actividad de la red genética.
Se destaca una GRN femenina (gene regulatory networks por sus siglas en inglés de redes reguladoras de genes), enriquecida para EMT (epithelial-to-mesenchymal transition por sus siglas en inglés de transición epitelial a mesenquimatosa) y miogénesis, que mostró la expresión más alta en la expresión sesgada por el sexo en las SMC (smooth muscle cell / células musculares lisas) de placa (mayor en las mujeres).
Una caracterización adicional de este GRN confirmó su relevancia en la diferenciación de las células musculares lisas.
Los análisis unicelulares de placas confirmaron que las SMC poseen una plasticidad fenotípica notable.
Además, scRNA-seq permite la integración de los resultados de CAD GWAS a través del enriquecimiento celular específico de genes candidatos, que muestran la expresión más prominente en SMC de placa y células endoteliales.
Se pueden encontrar patrones de expresión similares para los genes diferenciales de sexo que se identificaron en genética y epigenética, que muestran la mayor expresión en SMC, células endoteliales y diferentes formas de macrófagos.
Todos estos hallazgos sugieren que las diferencias de sexo en la biología de la placa implican un cambio fenotípico de las células musculares lisas de la placa.
Los objetivos de los autores fue presentar una indicación limitada de que la inflamación es un proceso sesgado por el sexo en la aterosclerosis.
Sólo la IL-6 ha mostrado un efecto específico del sexo en su asociación con el grosor de la íntima media carotídea.
Sin embargo, existe una extensa literatura sobre la naturaleza del sesgo sexual de muchos procesos inmunes y su relación con el metabolismo de los lípidos.
Además, algunos de los estudios incluidos en esta revisión que exploran la transcriptómica de placas y datos unicelulares sugieren la presencia de disparidades sexuales en procesos relacionados con el sistema inmunológico, que involucran principalmente a macrófagos.
Se requieren más investigaciones para comprender los mecanismos por los cuales las diferencias sexuales se manifiestan en el contexto de la inflamación y la aterosclerosis.
Mediante la revisión de estudios genéticos y epigenéticos, se recopiló evidencia de que las diferencias de sexo están presentes principalmente en los procesos fisiopatológicos relacionados con la remodelación vascular, el metabolismo de los lípidos y la disfunción endotelial.
Además, con base en estudios de transcriptómica, se destaca el papel crucial de las células musculares lisas en la aterosclerosis femenina a través del cambio fenotípico, un proceso que potencialmente contribuye a la remodelación vascular.
Estos hallazgos también apuntan a diferencias de sexo en la biología de las células endoteliales.
En conclusión, esta investigación indica que los procesos fisiopatológicos identificados actúan potencialmente a través de las células musculares lisas, células endoteliales y, potencialmente, macrófagos.
Esto puede contribuir a las disparidades sexuales establecidas en la aterosclerosis, donde las placas inflamatorias y ricas en lípidos son más frecuentes en los hombres, mientras que las placas fibrosas y la disfunción endotelial son más comunes en las mujeres.
Otra tendencia general que cubre las tres capas de datos ómicos es la subrepresentación de las mujeres y la escasez de una estratificación sexual adecuada en los estudios sobre EAC. Incluso en los estudios GWAS que tienen en cuenta el sexo, hay baja participación de mujeres, especialmente en el grupo de casos de enfermedad coronaria.
En combinación con la clasificación errónea en EAC aún no reconocida de las mujeres, este fenómeno obstaculiza el descubrimiento de variantes genéticas específicas para mujeres.
La metilación del ADN ofrece la ventaja de realizar análisis de tejidos específicos, comparando placas ateroscleróticas con tejido arterial sano compatible con donantes.
Según estrictos criterios de selección, se identificaron seis CpG como marcadores importantes de aterosclerosis.
Sin embargo, estos EWAS no lograron incorporar adecuadamente el sexo como una variable y, por lo tanto, omitieron posibles patrones de metilación de placas específicos del sexo.
De manera similar, se realizó un TWAS reciente que integró la expresión genética de nueve tejidos relevantes para EAC e identificó 114 genes susceptibles a EAC (96 dentro de loci conocidos).
Aunque esto incluyó cinco de los genes diferenciales de sexo, la estratificación podría haber proporcionado algunas ideas sobre los patrones de expresión de genes específicos de cada sexo.
Finalmente, hay mucho que ganar en el campo de la transcriptómica unicelular.
Al incluir a más pacientes e implementar protocolos de aislamiento celular más eficientes, scRNA-seq podría proporcionar un paisaje celular confiable de placas masculinas y femeninas basado en transcriptomas.
El número de estudios a gran escala que han investigado las diferencias sexuales en la EAC a nivel (epi)genético y transcripcional es muy limitado.
Para obtener una comprensión más completa de los complejos mecanismos que impulsan las diferencias de sexo en la enfermedad coronaria, se requiere una mayor potencia estadística y ajustes apropiados en los diseños y análisis de los estudios.
Una distribución equitativa de participantes masculinos y femeninos con tamaños de muestra adecuados (en la mayoría de los casos aumentando las tasas de inclusión femenina) y realizando una estratificación y análisis por sexo bien definidos tendría que convertirse en la norma.
La integración de diferentes capas de datos ómicos podría, a su vez, brindar una comprensión completa de los mecanismos de las enfermedades específicas del sexo en la EAC y proporcionar nuevos objetivos terapéuticos que beneficien tanto a hombres como a mujeres.
* Sakkers TR, Mokry M, Civelek M, Erdmann J, Pasterkamp G, Diez Benavente E, den Ruijter HM. Sex differences in the genetic and molecular mechanisms of coronary artery disease. Atherosclerosis. 2023 Nov;384:117279. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2023.117279. Epub 2023 Oct 5. PMID: 37805337.
