Diferencias de sexo en pacientes con MCH
Dos destacados cardiólogos de la Unidad de Miocardiopatías del Departamento Cardiotorácico y Vascular del Hospital Universitario Careggi, Florencia, Italia fueron los responsables de un Editorial en la edición de noviembre de The American Journal of the Medical Sciences que dió cuenta de la importancia de las diferencias sexuales en pacientes con miocardiopatía hipertrófica: y adelantaron reflexiones referentes a la adaptación de su manejo y las perspectivas futuras*.
Manifiestan que se han documentado diferencias relacionadas con el sexo en epidemiología, fenotipo y resultado en varias afecciones cardiovasculares, que van desde la enfermedad coronaria hasta la enfermedad valvular y, en última instancia, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y la miocardiopatía hipertrófica (MCH).
Sin embargo, hasta la fecha, estas diferencias no se han incorporado por completo en las guías de práctica clínica ni se han traducido en estrategias de diagnóstico y manejo personalizadas.
En la última década, las diferencias de sexo en pacientes con MCH han despertado interés tanto a nivel clínico como de laboratorio.
Los editorialistas dirigen su atención a la publicación de Fang-yang Huang y cols que en el mismo número de la revista presentaron las características clínicas y el resultado de 576 pacientes diagnosticados con MCH entre 2008 y 2016 en el Hospital West China de la Universidad de Sichuan**.
Señalan que en su informe, después de un seguimiento medio de 3,2 ± 2,3 años, la tasa de reingreso hospitalario relacionada con la insuficiencia cardíaca fue significativamente mayor en las pacientes mujeres (n = 260, 46% de toda la cohorte) en comparación con los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias relacionadas con el género en la mortalidad relacionada con la MCH y la mortalidad por todas las causas ajustada por edad, aunque las mujeres fueron diagnosticadas y derivadas a atención especializada más tarde que los hombres, tenían gradientes más altos del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), más graves síntomas al inicio y fibrilación auricular, y con mayor frecuencia desarrollaron insuficiencia cardíaca avanzada durante el seguimiento.
Durante los últimos 50 años, la MCH ha mostrado un predominio masculino, con hombres que alcanzan hasta el 55-60% de la mayoría de las cohortes publicadas, incluido el presente estudio, una tendencia que se observa de manera consistente e independientemente de la región geográfica de origen. Un predominio masculino debería ser inesperado, dado el patrón de herencia autosómico dominante de la MCH y la esperado 50/50, proporción hombre / mujer.
Esta discrepancia puede explicarse parcialmente tanto por las diferencias en los marcadores biológicos y fisiopatológicos de las enfermedades cardiovasculares como por la exposición a diferentes comportamientos sociales (relacionados con el reconocimiento, interpretación o toma de decisiones de los síntomas) y factores estresantes.
En conjunto, estos elementos pueden dar lugar a sesgos en el diagnóstico y, en última instancia, al reconocimiento tardío de la MCH en las mujeres.
El diagnóstico tardío en mujeres se ha caracterizado bien en otras afecciones cardiovasculares relacionadas con síntomas atípicos y respuesta diferente a las condiciones ambientales.
Como ejemplo, se demostró que las mujeres con dolor torácico esperaban más antes de llamar a las unidades de emergencia, lo que provocaba retrasos prehospitalarios en el acceso al tratamiento.
Aún no está claro si esto puede aplicarse a las miocardiopatías genéticas como la MCH. Los resultados presentados por el Dr. Fang-yang Huang confirman en parte esta tendencia, ya que las mujeres eran mayores que los hombres, en promedio 4 años en el momento del diagnóstico de MCH.
Al igual que en otros informes de EE. UU. y Europa, en este estudio, las mujeres informaron disnea con más frecuencia (46,5% vs 38,3% en hombres, P = 0,046) con una mayor prevalencia de pacientes en NYHA III / IV (46,9% vs 30,7% en hombres, P <0,001) al inicio del estudio.
En particular, el uso de diuréticos de asa fue casi el doble en las mujeres. En consecuencia, las mujeres tenían significativamente más probabilidades de requerir hospitalización relacionada con la MCH.
Recientemente, se descubrió que el rendimiento en el ejercicio se ve afectado en forma prevalente en las mujeres con MCH en comparación con los hombres, particularmente después de la mediana edad, un fenómeno que en gran medida no está relacionado con la obstrucción. Además, el rendimiento ante el ejercicio, que previamente se demostró que predice el resultado en la MCH como en su conjunto, pareció tener un verdadero valor predictivo solo en pacientes masculinos, mientras que la aparición de criterios de valoración clínicos en mujeres fue en gran medida independiente de la capacidad de ejercicio.
La aparición de obstrucción inducida por el ejercicio fue menor en las mujeres, lo que sugiere que, si bien una proporción sustancial de hombres con MCH puede deber su rendimiento reducido a gradientes de TSVI provocables, este no suele ser el caso en las mujeres.
Más bien, estos hallazgos apuntan a grados más graves de disfunción miocárdica en pacientes femeninas, que se vuelven evidentes después de la mediana edad.
El hecho de que la alteración del ejercicio pueda estar relacionada con la disfunción miocárdica intrínseca (asociada con altos grados de disfunción microvascular y fibrosis miocárdica), más que con la obstrucción dinámica, parece relevante para el pronóstico adverso de las mujeres con MCH, ya que su forma de insuficiencia cardíaca parece ser menos «reversible». ”Y tiende a progresar» a pesar de una atención médica óptima.
Como confirmaron el Dr. Fang-yang Huang y sus colegas, las pacientes con MCH tienden a tener un tamaño de cavidad ventricular izquierda más pequeño, asociado con volúmenes de latido más bajos y presiones de llenado diastólico más altas durante el esfuerzo (lo que explica la alta prevalencia de NYHA III / IV y disnea) .
Es tentador especular que las actividades personalizadas y los programas de capacitación bien realizados podrían proporcionar una medida segura y eficaz para superar el deterioro funcional asociado con el género en mujeres posmenopáusicas.
Por último, también se han observado disparidades en cuanto al tratamiento invasivo de la MCH obstructiva (MCHO). A pesar de las diferencias significativas en la presentación clínica, en una serie grande de 2506 pacientes remitidos para miectomía septal, después del ajuste por factores pronósticos basales críticos, no hubo diferencia de supervivencia después de la miectomía septal por género.
Por tanto, se puede especular que la atención óptima de las mujeres con HOCM debe centrarse en la identificación más temprana de la enfermedad y la derivación quirúrgica inmediata de los pacientes adecuados que no responden al tratamiento médico.
Los nuevos enfoques farmacológicos pronto podrían brindar oportunidades terapéuticas para los pacientes con HOCM.
Las mutaciones en la miosina β-cardiaca alteran la generación de fuerza y promueven la hipercontractilidad.
En particular, las mutaciones responsables de la HCM parecen afectar la estabilidad de las moléculas de miosina en el estado súper relajado, que se caracteriza por una tasa de hidrólisis de ATP lenta, lo que conduce a un cambio en el número de cabezas de miosina accesibles a la actina.
Este estado súper relajado corresponde a una conformación doblada hacia atrás de las cabezas de miosina observadas en las fibras musculares alrededor de la columna vertebral del filamento grueso.
Si bien la β-miosina humana existe en estos dos estados, las mutaciones en la HCM alteran este equilibrio, lo que genera costos energéticos excesivos.
Se diseñó un nuevo fármaco que funciona como inhibidor de miosina alostérica reversible (Mavacamten – MYK-461) para inhibir reversiblemente la unión de la β-miosina a la actina y promover la conformación súper relajada.
Datos preliminares alentadores mostraron que la molécula suprime la hipertrofia ventricular, el desorden de los cardiomiocitos, la fibrosis miocárdica y la hipercontractilidad atenuada en modelos animales de MCH y una mayor tolerancia al ejercicio, mejorando así los síntomas en humanos.
Un estudio clínico de fase 3 doble ciego para evaluar Mavacamten en adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática (EXPLORER-HCM – NCT: NCT03470545) ha terminado la inscripción de 220 pacientes con HOCM y los resultados se esperan próximamente.
El criterio de valoración del estudio es una combinación del cambio en la clase funcional de la NYHA y en el VO2 máximo determinado por el CPET desde el inicio hasta la semana 30 de tratamiento.
Otro inhibidor de la miosina cardíaca desarrollado para la HOCM sintomática (CK-274) se encuentra actualmente en un ensayo de fase 1 (NCT: 03767855). Se esperan pronto datos de seguridad y tolerabilidad.
En este escenario, estos medicamentos ofrecen terapias prometedoras e intrigantes para las mujeres que, al ser obstructivas y sintomáticas con mayor frecuencia, pueden beneficiarse más del diagnóstico temprano de la enfermedad y el inicio rápido de la terapia.
* Fumagalli C, Olivotto I. The Importance of Sex Differences in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy – Tailoring Management and Future Perspectives. Am J Med Sci. 2020 Nov;360(5):433-434. doi: 10.1016/j.amjms.2020.07.004. Epub 2020 Jul 6. PMID: 32732075.
** Huang F, Shah JP, Pu X, Hagar A, Chen S. Influence of Gender on Clinical Characteristics and Outcomes in Chinese Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Med Sci. 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjms.2020.05.017 [E-pub ahead of print]
