Diferencias sexuales de aterosclerosis coronaria durante la pre y posmenopausia.
Investigadores finlandeses publicaron en la edición de marzo de 2024 de Atherosclerosis los resultados del estudio de muerte súbita de Tampere que analizó las diferencias de sexo en la incidencia de aterosclerosis coronaria durante los períodos pre y posmenopáusico*.
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Se sabe que las mujeres van por detrás de los hombres en morbilidad y mortalidad por enfermedades coronarias (EC) entre 10 y 15 años pero alcanzan a los hombres en la menopausia tardía.
Se cree que esta diferencia se debe al efecto protector de los estrógenos sobre las arterias coronarias, que retarda el desarrollo de la aterosclerosis en mujeres premenopáusicas, y también a la menor prevalencia de factores de riesgo de enfermedad coronaria entre las mujeres.
Debido a que no se han realizado estudios invasivos de las arterias coronarias de mujeres premenopáusicas sanas, la evidencia que respalda la teoría de la protección de los estrógenos durante los años reproductivos es experimental e indirecta.
En experimentos con animales, se ha demostrado que los estrógenos previenen la aterosclerosis temprana inducida por la dieta en animales con una dieta alta en grasas, lo que sugiere un mecanismo mediado por lípidos.
Otra evidencia indirecta proviene de estudios que indican un ligero, pero estadísticamente no significativo, aumento en el riesgo de enfermedad coronaria en mujeres con menopausia temprana, especialmente después de la ooforectomía bilateral.
Además, las mujeres premenopáusicas con hipoestrogenemia de origen hipotalámico tienen una mayor incidencia de enfermedad arterial coronaria confirmada angiográficamente (estenosis >70%) en comparación con las mujeres con niveles normales de hormonas sexuales.
Si las mujeres estuvieran protegidas por estrógenos y/o tuvieran niveles más bajos de factores de riesgo de enfermedad coronaria durante sus años reproductivos, se debería observar una diferencia notable en la aterosclerosis en comparación con los hombres de la misma edad.
Un estudio único examinó a 262 receptores de trasplantes de corazón de entre 20 y 45 años mediante ultrasonido intravascular (IVUS) y angiografía coronaria para medir la aterosclerosis en sus arterias coronarias.
El estudio no encontró diferencias significativas en la prevalencia de aterosclerosis (52 % en hombres y 51,7 % en mujeres) según el grosor de la íntima de las arterias coronarias.
De manera similar, los pocos estudios de autopsias en adultos jóvenes que midieron las áreas de aterosclerosis coronaria no encontraron diferencias convincentes entre los sexos durante el período premenopáusico.
El estudio sobre los determinantes patobiológicos de la aterosclerosis en la juventud (PDAY) encontró que las estrías grasas y las lesiones elevadas cubrían sólo un pequeño porcentaje de la superficie coronaria y no diferían en más del 1% o menos entre los sexos.
El Proyecto Internacional de Aterosclerosis (IAP por sus siglas en inglés) de la década de 1960 informaron que las áreas de la superficie íntima con lesiones elevadas en la arteria coronaria izquierda diferían entre un 1 y un 3,6 % entre hombres y mujeres de 25 a 44 años.
No se observaron diferencias de sexo en la aorta torácica y abdominal, ni en la arteria coronaria derecha y la arteria circunfleja izquierda.
Sin embargo, en el período posmenopáusico, los estudios que utilizan tomografía computarizada (TC) cardíaca y resonancia magnética (MRI) han demostrado que las pacientes mujeres mayores con cardiopatía coronaria a menudo presentan menos placas calcificadas, y estenosis coronaria menos grave en comparación con los hombres.
En línea, el estudio de autopsia del IAP también informaron una progresión más lenta de las lesiones ateroscleróticas en mujeres después de la menopausia.
Otros estudios de autopsia previos evaluó la gravedad de la aterosclerosis coronaria solo visualmente o no incluyó a hombres para comparar.
Hasta donde se sabe, ningún estudio ha comparado las diferencias de sexo en el desarrollo de la aterosclerosis durante los períodos pre y posmenopáusico utilizando mediciones precisas.
En este estudio, primero analizaron las estadísticas nacionales de mortalidad en busca de diferencias de sexo en la mortalidad por enfermedad coronaria en Finlandia en 2020.
Luego investigaron las diferencias de sexo en la progresión dependiente de la edad de diferentes lesiones ateroscleróticas y estenosis coronarias en el Estudio de Muerte Súbita de Tampere, una serie de autopsias única. compuesto por mujeres pre y posmenopáusicas y hombres de edad similar.
Utilizaron morfometría asistida por computadora para medir la extensión de las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias y calcular el porcentaje de estenosis a partir de secciones microscópicas de las arterias coronarias.
Se cree que las mujeres están protegidas de la enfermedad coronaria (CHD por sus siglas en inglés) por los efectos del estrógeno, pero faltan estudios detallados a nivel de la pared vascular.
El objetivo de los autores fue medir las diferencias de sexo en la aterosclerosis durante los períodos premenopáusico y posmenopáusico directamente en las arterias coronarias.
Analizaron las estadísticas de las diferencias de sexo en la mortalidad por enfermedad coronaria en Finlandia en 2020.
La aterosclerosis coronaria se midió mediante morfometría asistida por computadora en grupos de edad de 10 años de 185 mujeres blancas caucásicas y 515 hombres del Estudio de Muerte Súbita de Tampere.
La mortalidad por enfermedad coronaria fue rara tanto en mujeres como en hombres antes de los 50 años.
Después de los 50 años, la mortalidad masculina aumentó rápidamente y las mujeres alcanzaron niveles iguales en los grupos de mayor edad.
En la serie de autopsias no hubo diferencias en las áreas de estrías grasas, placas fibróticas o calcificadas, ni en el área de placa o porcentaje de estenosis en las arterias coronarias entre mujeres premenopáusicas y hombres del mismo grupo de edad.
El área de la placa siguió siendo un 25 % menor en ambas coronarias en mujeres posmenopáusicas de entre 51 y 70 años en comparación con los hombres.
En el grupo posmenopáusico de mayor edad (≥70 años), el área de placa alcanzó el nivel de los hombres.
En el período posmenopáusico, la estenosis coronaria en la arteria descendente anterior izquierda (DA) siguió siendo menor entre las mujeres.
En línea con el conocimiento sobre la menor mortalidad por enfermedad coronaria de las mujeres, los autores descubrieron que la mortalidad por enfermedad coronaria en Finlandia en 2020 fue extremadamente baja tanto en mujeres como en hombres hasta los 50 años de edad, y la mayoría de las muertes ocurrieron en hombres.
La mortalidad entre los hombres finlandeses aumentó significativamente después de los 50 años, mientras que el aumento en las mujeres se observó una década más tarde, alcanzando niveles similares a los de los hombres en los grupos de mayor edad.
Se cree que esta diferencia sexual está mediada principalmente por los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el desarrollo de la aterosclerosis durante los años reproductivos y después de la menopausia.
Contrariamente a la creencia de que las mujeres premenopáusicas están protegidas contra la enfermedad coronaria, se encontraron cambios ateroscleróticos tempranos en mujeres premenopáusicas antes de los 50 años, sin diferencias en las áreas totales de lesión en comparación con los hombres de la misma edad.
Sin embargo, en el período posmenopáusico a partir de los 50 años de edad, los hombres exhibieron un aumento más rápido en las áreas de placa total, fibrosa y calcificada, así como en el porcentaje de estenosis, particularmente en la DA.
Esta diferencia de sexo disminuyó en el grupo de mayor edad, junto con la mortalidad por enfermedad coronaria en el registro nacional de causas de muerte.
Las diferencias en la aterosclerosis entre las arterias coronarias pueden deberse a alteraciones en la hemodinámica entre la ACD y la DA.
Este estudio desafía la teoría de la protección relacionada con los estrógenos al revelar que no hay diferencias de sexo en la aterosclerosis coronaria durante el período premenopáusico.
Este hallazgo está respaldado por el estudio PDAY, donde las áreas combinadas de estrías grasas y placas fibrosas en mujeres (7,9 %) y hombres (9,0 %) de entre 30 y 35 años fueron similares a las áreas que midieron en mujeres (6,9 %) y hombres (6,8 %) menores de 40 años. edad.
Además, los resultados se alinean con los hallazgos de autopsia del Proyecto Internacional de Aterosclerosis (IAP) de la década de 1960, que no mostró diferencias de sexo en la extensión de las vetas grasas o lesiones elevadas en mujeres premenopáusicas en comparación con los hombres.
Sin embargo, nuestro estudio entra en conflicto con un estudio de autopsia retrospectivo realizado en Nueva York en 2011.
Ese estudio informó más del 50 % de estenosis coronaria en el 84,9 % de las mujeres y el 93,8 % de los hombres en un grupo de difuntos de entre 21 y 54 años.
En este estudio prospectivo, el 33 % de las mujeres y el 37,5 % de los hombres de 50 años o menos tenían más del 50 % de estenosis coronaria.
El estudio anterior no midió la aterosclerosis y evaluó la estenosis coronaria únicamente mediante aproximación visual.
Además, la población femenina en ese estudio tenía una composición racial más diversa en comparación con los hombres.
Durante la transición a la menopausia, alrededor de los 50 años, los niveles de estradiol en las mujeres disminuyen rápidamente hasta el 20% de los niveles observados durante los años reproductivos.
En consecuencia, los hombres, que producen continuamente estrógeno a través del metabolismo de la testosterona, tienen niveles de estradiol similares a los de las mujeres posmenopáusicas.
Por tanto, la disminución de los niveles de estrógeno después de la menopausia puede no conferir ningún efecto beneficioso sobre el desarrollo de la aterosclerosis.
Sin embargo, contrariamente a esta expectativa, estos hallazgos indican que el área total de la placa coronaria y el área de la lesión calcificada se mantuvieron significativamente más bajas en las mujeres posmenopáusicas hasta los 70 años, cuando las mujeres alcanzaron a los hombres en estos aspectos.
Estos resultados están respaldados por un gran estudio que utilizó angiografía por TC multidetector en pacientes de 48 a 74 años, que reveló que las mujeres tenían un menor número de segmentos que contenían placas calcificadas y mixtas en comparación con los hombres.
Los estudios sobre la asociación entre las hormonas sexuales endógenas y los episodios de ECV en mujeres han arrojado resultados contradictorios.
En el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA) estudio y estudio Copenhagen City Heart, los niveles más altos de testosterona se asociaron con un aumento de las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la enfermedad coronaria, mientras que los niveles más altos de estradiol endógeno se asociaron con un menor riesgo de enfermedad coronaria.
Sin embargo, en un estudio de casos y controles anidado entre mujeres del Women’s Health Study, los niveles de estradiol no se asociaron con el riesgo de ECV en usuarias o no de terapia hormonal.
De manera similar, en el Estudio de Envejecimiento Saludable de Rancho Bernardo, las concentraciones endógenas de estrógeno o testosterona no predijeron la muerte cardiovascular o la muerte por cardiopatía isquémica en mujeres posmenopáusicas.
El lugar de la terapia de reemplazo hormonal en la prevención de la mortalidad por enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas ha causado un gran debate porque el estudio Women Health Initiative (WHI) no logró mostrar ningún beneficio.
Sin embargo, estudios recientes basados en registros y de casos y controles han demostrado que las terapias hormonales basadas en estradiol se asocian con un menor riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria cuanto antes se inician las terapias.
Se ha presentado una hipótesis alternativa para las diferencias de género.
Según esta teoría, en lugar del estrógeno, la testosterona es la culpable, lo que explica el mayor riesgo de enfermedad cardíaca de los hombres mayores.
Se ha informado en hombres de mediana edad una asociación entre niveles bajos de testosterona sérica, andropausia y aumento del espesor íntima-media de la arteria carótida.
Las diferencias en los factores de riesgo de enfermedad coronaria y el estilo de vida pueden contribuir a la variación entre sexos en la aterosclerosis y el infarto de miocardio.
Un estudio basado en los datos de seguimiento del Proyecto Karelia del Norte en Finlandia, en el que participaron 14.786 hombres y mujeres de entre 25 y 64 años, reveló que las disparidades en los factores de riesgo, en particular el colesterol HDL y el tabaquismo, representaban casi la mitad de la variación en el riesgo de enfermedad coronaria entre hombres y mujeres.
Si bien las mujeres premenopáusicas tenían niveles de colesterol total más bajos en comparación con los hombres, esta diferencia disminuyó con la edad.
El tabaquismo fue sistemáticamente el factor de riesgo más importante, con diferencias entre sexos en todos los grupos de edad.
Por ejemplo, entre las mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 64 años, sólo el 10,1 % eran fumadoras, mientras que la cifra correspondiente entre los hombres era el 35,1 %.
De manera similar, en un gran metaanálisis de la región de Asia Pacífico, el 54 % de los hombres y el 7 % de las mujeres eran fumadores.
Por lo tanto, fumar fue el mayor factor de riesgo que difiere entre sexos.
Además de las diferencias en los niveles de hormonas sexuales, se ha sugerido que un posible mecanismo subyacente que afecta la gravedad de las enfermedades cardiovasculares puede deberse a una regulación genética diferencial en hombres y mujeres, particularmente en los genes que responden a los esteroides sexuales.
En los hombres también se producen pequeñas cantidades de estrógeno, se ha descubierto que los polimorfismos genéticos en el gen ERα modifican la gravedad de la aterosclerosis coronaria.
Sin embargo, debido a que la distribución de los genotipos no difirió entre los sexos, los polimorfismos genéticos en los receptores de estrógenos pueden explicar la variación individual en la aterosclerosis coronaria o el riesgo de infarto de miocardio.
Por tanto, es posible que los polimorfismos genéticos en los receptores de estrógenos no expliquen las diferencias sexuales en la enfermedad coronaria.
Las limitaciones de este estudio incluyen que no hay información sobre los niveles hormonales de las víctimas, su estado menopáusico o un posible tratamiento de reemplazo hormonal.
Sin embargo, un desarrollo más lento de la aterosclerosis coronaria en mujeres posmenopáusicas ya se observó en el Proyecto Internacional de Aterosclerosis de los años 60, antes de la era de la terapia de reemplazo hormonal.
Si bien la serie de autopsias médicolegales es la mejor para representar una muestra representativa de la población general, está sesgada por la sobrerrepresentación de víctimas de suicidio y otras muertes violentas y hay más consumidores empedernidos de alcohol que en la población general.
Debido a la legislación finlandesa, esta serie es única porque comprende todas las muertes súbitas extrahospitalarias, entre las cuales las muertes cardíacas son las más comunes.
La población finlandesa también es relativamente homogénea en términos de raza, nivel de vida y atención sanitaria.
Aunque la pandemia de COVID19 se produjo en Finlandia en 2020 y provocó un aumento de la mortalidad, no tuvo ningún efecto significativo sobre la mortalidad específica por enfermedad coronaria (códigos ICD I20-I25).
Concluyendo, en el registro nacional de defunciones, la mortalidad por enfermedad coronaria fue baja en ambos sexos antes de los 50 años.
A partir de entonces, aumentó rápidamente entre los hombres y las mujeres lo alcanzaron después de los 80 años.
En esta serie de autopsias, la carga de enfermedad aterosclerótica en mujeres premenopáusicas consideradas protegidas contra la enfermedad coronaria no difirió de la de los hombres de la misma edad, y ambos sexos mostraron solo una enfermedad leve.
Por el contrario, las mujeres posmenopáusicas que ya no están protegidas por los estrógenos tuvieron una menor extensión y gravedad de la aterosclerosis entre los 50 y 70 años, después de lo cual la aterosclerosis se aceleró rápidamente hasta el mismo nivel que los hombres.
En las mujeres, el área total de placa aumentó uniformemente en todos los grupos de edad, principalmente debido al aumento en el área de placa calcificada, ya que el área de la veta grasa y el área de placa fibrosa permanecieron iguales en todos los grupos de edad.
Por lo tanto, parece que, además del estrógeno, otras explicaciones (como una mayor prevalencia de factores de riesgo de enfermedad coronaria adquirida entre los hombres que envejecen, así como posibles efectos relacionados con la andropausia en un mayor riesgo de enfermedad coronaria entre los hombres) podrían explicar las diferencias sexuales en la velocidad del desarrollo de la aterosclerosis.
* Hakamaa E, Goebeler S, Martiskainen M, Louhelainen AM, Ahinko K, Lehtimäki T, Karhunen P. Sex differences in coronary atherosclerosis during the pre- and postmenopausal period: The Tampere Sudden Death Study. Atherosclerosis. 2024 Mar;390:117459. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.117459. Epub 2024 Jan 24. PMID: 38364347.
