Diferencias sexuales en el manejo de la fibrosis miocárdica de etiología diabética
Un artículo de revisión (Revisión IUPHAR 33) que abordó los conocimientos recientes sobre las diferencias específicas de cada sexo en las terapias hipoglucemiantes en el corazón diabético y el desafío que implica el tratamiento de la fibrosis cardíaca, presentado por investigadores de Victoria, Australia, fue publicado en la edición de noviembre de 2023 del British Journal of Pharmacology*.
La NOTICIA del DÍA, hoy comentará estos hallazgos.
Introduciendo el tema los autores señalan que la insuficiencia cardíaca (IC) sigue siendo una enorme carga sanitaria y económica en todo el mundo.
Las últimas cifras mundiales estiman que su prevalencia casi se duplicó de 33,5 millones de personas en 1990 a 64,3 millones de personas en 2017, y que el gasto mundial relacionado fue de aproximadamente 108 mil millones de dólares en 2012.
Aunque faltan estimaciones globales de la mortalidad, en los Estados Unidos, por ejemplo, una de cada ocho muertes registradas entre 2008 y 2018 estuvo preocupantemente asociada con un diagnóstico de insuficiencia cardíaca.
Además, el número de muertes por ella causadas en las últimas décadas aumentó al 47,1 %, a pesar del cambio hacia enfoques de tratamiento más basados en evidencia.
En pocas palabras, la IC es un síndrome clínico caracterizado por cambios patológicos actuales o previos en la estructura y función del miocardio, que contribuyen a alteraciones en el llenado y/o eyección del ventrículo izquierdo (VI), denominadas disfunción diastólica y sistólica, respectivamente.
Sin embargo, la manifestación y presentación de la IC no es nada sencilla.
El sexo del paciente y las comorbilidades, incluida la hipertensión, la diabetes mellitus, la obesidad y la enfermedad de las arterias coronarias (EAC), se asocian con el desarrollo de diferentes fenotipos de insuficiencia cardíaca.
Estos incluyen IC con fracción de eyección reducida (ICFEr; donde la fracción de eyección del VI [FEVI] es ≤40%), IC con fracción de eyección preservada (ICFEp; FEVI ≥ 50%), IC con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr; FEVI entre 41% y 49%) e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección mejorada (ICFER inicial con aumento ≥10% respecto al valor inicial y segunda medición de la FEVI ˃ 40%).
Una complicación cardíaca importante de la diabetes es la miocardiopatía, una forma de disfunción ventricular que se desarrolla independientemente de la enfermedad coronaria, la hipertensión y las enfermedades valvulares, que posteriormente pueden provocar insuficiencia cardíaca.
Varias características estructurales subyacen al desarrollo de la miocardiopatía diabética y, eventualmente, a la insuficiencia cardíaca inducida por la diabetes.
Destacan especialmente la fibrosis cardíaca patológica (intersticial y perivascular), además de la rarefacción capilar y la apoptosis miocárdica.
Se han identificado diferencias de sexo en la incidencia, desarrollo y presentación de diabetes, insuficiencia cardíaca y fibrosis miocárdica intersticial.
Sin embargo, siguen faltando terapias dirigidas específicamente a la fibrosis cardíaca asociada a la diabetes y los enfoques de tratamiento siguen siendo los mismos independientemente del sexo del paciente o de las comorbilidades que puedan presentar.
Esta revisión abordó los efectos antifibróticos observados de las terapias hipoglucemiantes más nuevas y de los tratamientos tradicionales para enfermedades cardiovasculares en el miocardio diabético (tanto en contextos preclínicos como clínicos).
Además, también se exploró cualquier diferencia sexual conocida en estos efectos del tratamiento.
Concluyendo, los autores manifiestan que históricamente, ha habido una gran falta de tratamientos dirigidos específicamente a la miocardiopatía diabética y la fibrosis cardíaca asociada.
Sin embargo, con la introducción y el uso más generalizado de nuevas clases de tratamientos para reducir la glucosa, como los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP-1, han surgido enfoques alternativos y más eficaces para abordar la insuficiencia cardíaca inducida por diabetes.
Los inhibidores de SGLT2 en particular, atenúan fuertemente la remodelación y la disfunción cardíaca comúnmente asociadas con la diabetes, y de las terapias antidiabéticas disponibles, han sido las más exitosas para reducir esta patología y la insuficiencia cardíaca en varias poblaciones de pacientes diferentes.
Sin embargo, aún queda mucho por aclarar. El mecanismo por el cual los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP-1 ejercen reducciones en MACE y/o hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca sigue siendo un misterio, especialmente dado que SGLT2 no se expresa en el corazón.
Aún no se ha resuelto por completo si estos beneficios son secundarios o independientes de cualquier mejora en la fibrosis cardíaca.
El conocimiento actual sobre los efectos antifibróticos de las nuevas clases de terapias para reducir la glucosa en entornos clínicos a menudo se ha descubierto utilizando medidas indirectas de la fibrosis cardíaca, como el índice de masa del VI y las concentraciones plasmáticas de marcadores fibróticos.
Los estudios clínicos futuros que investiguen estos tratamientos deberían buscar la adopción de medidas más precisas, de alta resolución y directas de la fibrosis cardíaca a través de imágenes por RMC.
De manera similar, aún quedan muchas preguntas por responder con respecto a los posibles efectos cardioprotectores de los agonistas duales del receptor GIP/receptor GLP-1 y cómo los inhibidores de DPP4 sólo parecen ejercer efectos protectores en animales con diabetes, no en humanos.
Los tratamientos tradicionales para las ECV, como los inhibidores del SRAA, proporcionan un método alternativo para atenuar las patologías cardíacas en pacientes diabéticos.
Desafortunadamente, no se dirigen a la hiperglucemia, que es la causa subyacente de la progresión a miocardiopatía diabética y eventual insuficiencia cardíaca.
Otro factor que a menudo se pasa por alto en los estudios preclínicos y clínicos son las posibles diferencias sexuales en los tratamientos en el corazón diabético.
Aunque los dimorfismos sexuales en la diabetes y la presentación de ECV son ampliamente aceptados en las comunidades médicas y de investigación, el tratamiento para estas condiciones sigue siendo el mismo independientemente del sexo, lo que puede atribuirse en parte a cómo los modelos animales femeninos y las mujeres continúan siendo subutilizados en los estudios.
Se ha realizado un esfuerzo concertado para incluir más animales hembras en estudios preclínicos y aplicar análisis de subgrupos basados en sexo y género en la investigación clínica a través de cambios en la política del Instituto Nacional de Salud (NIH).
Desafortunadamente, los NIH no lograron estipular que el análisis basado en el sexo debería ser un requisito en los estudios preclínicos.
Actualmente, es difícil concluir si la próxima generación de tratamientos antidiabéticos ejercerá efectos cardioprotectores distintos, tanto contra la progresión de la fibrosis cardíaca como contra la insuficiencia cardíaca, en hombres en comparación con mujeres.
Si futuros ensayos de resultados cardiovasculares a gran escala incluyeran un número igual de participantes diabéticos masculinos y femeninos para realizar análisis de subgrupos basados en el sexo, estas preguntas finalmente podrán responderse.
Además, dado el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardíaca en mujeres posmenopáusicas en comparación con hombres del mismo grupo de edad, también se deben considerar análisis de subgrupos basados en el estado menopáusico, particularmente mujeres con menopausia prematura.
Curiosamente, metaanálisis recientes han comparado los efectos cardioprotectores y el riesgo de eventos adversos con el uso de inhibidores de SGLT2, agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP4 en ensayos clínicos a gran escala.
Aunque los hallazgos de estos análisis refuerzan la naturaleza de los efectos cardioprotectores de estas terapias antidiabéticas contemporáneas (los agonistas de GLP-1 reducen el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, particularmente en pacientes sin insuficiencia cardíaca; los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y todo tipo de enfermedades), causa y mortalidad cardiovascular en pacientes con y sin IC basal; los inhibidores de DPP4 ejercen muy pocos efectos cardioprotectores), comparaciones directas de estos tratamientos en hombres y mujeres con diabetes y/o o la insuficiencia cardíaca inicial pueden proporcionar evidencia sólida de posibles diferencias específicas de sexo en sus efectos.
Además, en futuros ensayos clínicos también se debe considerar la posibilidad de una terapia combinada en pacientes diabéticos de todos los sexos, en particular la combinación de inhibidores de SGLT2 y agonistas de GLP-1.
Un estudio observacional reciente identificó que la adición de inhibidores de SGLT2 a la terapia inicial con agonistas de GLP-1 ejerció beneficios aditivos en la reducción de los resultados de MACE y las hospitalizaciones por IC en comparación con el tratamiento complementario con sulfonilureas, destacando otro posible manera de reducir aún más la insuficiencia cardíaca y las complicaciones diabéticas.
Sin embargo, cabe señalar que en este estudio no se realizaron análisis de subgrupos basados en el sexo.
De manera similar, es imperativo que futuros estudios preclínicos también incluyan animales machos y hembras para comparar no solo los cambios sistémicos, sino también los cardíacos estructurales y subcelulares asociados con los tratamientos antihiperglucémicos antes mencionados.
Es a través de estos pasos que se comprenderá mejor cómo las terapias dirigidas a la diabetes, la fibrosis cardíaca y/o la insuficiencia cardíaca afectan a los pacientes, no sólo en el contexto de la variedad de comorbilidades y fenotipos de insuficiencia cardíaca, sino en todos los sexos.
Esto permitirá el desarrollo de enfoques de tratamiento más personalizados y eficaces que puedan recomendarse para mejorar la diabetes y las complicaciones de las enfermedades cardiovasculares (incluida la fibrosis cardíaca) en todo el espectro y en diferentes subconjuntos de pacientes.
* Sharma A, De Blasio M, Ritchie R. Current challenges in the treatment of cardiac fibrosis: Recent insights into the sex-specific differences of glucose-lowering therapies on the diabetic heart: IUPHAR Review 33. Br J Pharmacol. 2023 Nov;180(22):2916-2933. doi: 10.1111/bph.15820. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35174479.
