Diferencias sexuales en la clínica y la historia natural de la miocardiopatía dilatada
Investigadores del Reino Unido y EEUU realizaron un estudio observacional que analizó las diferencias de sexo en la presentación clínica y la historia natural de la miocardiopatía dilatada*.
Se entiende que el sexo tiene un impacto diverso en el sistema cardiovascular tanto en la salud como en la enfermedad.
A pesar de una comprensión cada vez mayor de cómo el sexo puede afectar la manifestación y la progresión de la enfermedad cardiovascular, su influencia en las manifestaciones clínicas y morfofuncionales de la miocardiopatía dilatada (MCD), una de las causas más comunes de insuficiencia cardíaca (IC), sigue sin resolverse.
La MCD afecta hasta 1 de cada 250 personas.
La etiología puede ser genética, ambiental, inmune o idiopática.
Se trata de una carga médica y económica creciente para los sistemas de atención sanitaria .
A pesar de los avances terapéuticos para la MCD, los resultados son malos.
Existe una necesidad apremiante de comprender los factores que contribuyen a la enfermedad para mejorar el pronóstico.
Comprender el sexo biológico como un modificador de la miocardiopatía es una importante necesidad insatisfecha en este campo, según lo identificado por guías y comisiones clave.
En este estudio observacional prospectivo de individuos con MCD bien caracterizados, se buscó identificar las diferencias morfofuncionales y los resultados por sexo y evaluar los principales factores pronósticos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la fibrosis miocárdica de la pared media, precisamente en el contexto del sexo.
Comprender las diferencias sexuales en el fenotipo y el pronóstico ofrece la posibilidad de mejorar los resultados a través de estrategias diagnósticas y terapéuticas personalizadas.
En síntesis, este estudio tuvo como objetivo investigar las diferencias específicas de sexo en la presentación de DCM, la historia natural y los factores pronósticos.
Los autores realizaron un estudio de cohorte observacional prospectivo de pacientes con MCD evaluando las características iniciales, la resonancia magnética cardíaca, los biomarcadores y el genotipo.
El resultado compuesto fue la mortalidad cardiovascular o los eventos graves de insuficiencia cardíaca (IC).
En total, se siguió a 206 mujeres y 398 hombres con MCD durante una mediana de 3,9 años.
Al inicio del estudio, las pacientes femeninas tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más alta, volúmenes más pequeños del ventrículo izquierdo, fibrosis miocárdica de la pared media menos prevalente (23 % frente a 42 %) y troponina cardíaca I de alta sensibilidad más baja que los hombres (todos P < 0,05) sin diferencia en el tiempo desde el diagnóstico, edad en el momento de la inscripción, niveles de péptido natriurético pro-tipo B N-terminal, variantes genéticas patógenas de MCD, extensión de la fibrosis miocárdica o medicamentos utilizados para la insuficiencia cardíaca.
A pesar de un perfil más favorable, el riesgo del resultado primario a los 2 años fue mayor en las mujeres que en los hombres (8,6% frente a 4,4%, HR ajustado: 3,14; IC del 95%: 1,55-6,35; P = 0,001).
Entre los 2 y los 5 años, el efecto del sexo como modificador del pronóstico se atenuó.
La edad, la fibrosis miocárdica de la pared media, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el volumen de la aurícula izquierda, el propéptido natriurético tipo B N-terminal, la troponina cardíaca I de alta sensibilidad, el bloqueo de rama izquierda y la clase funcional de la NYHA no fueron factores pronósticos específicos del sexo..
Se identificó una nueva paradoja en el pronóstico de mujeres con MCD.
Este estudio mostró que el sexo femenino es un marcador adverso en la historia natural temprana de la MCD (primeros 2 años) con mayor riesgo de eventos mayores de IC.
Esto se observó a pesar de un fenotipo aparentemente más favorable en el momento de la presentación, caracterizado por dilatación del VI, mayor FEVI y fibrosis miocárdica menos prevalente en las mujeres en comparación con los hombres, sin diferencias en la duración de la MCD, la edad de la presentación o la GDMT (guideline directed heart failure medical therapy, -terapia médica dirigida a la IC-).
Estos hallazgos resaltan que el sexo es una variable pronóstica relevante en la atención de pacientes con MCD.
Se observa una nueva paradoja en el pronóstico de mujeres con miocardiopatía dilatada (MCD).
Este estudio mostró que el sexo femenino es un marcador adverso en la historia natural temprana de la MCD (primeros 2 años) con mayor riesgo de eventos importantes de insuficiencia cardíaca.
Esto se observó a pesar de un fenotipo aparentemente más favorable en el momento de la presentación, caracterizado por menos dilatación ventricular, mayor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y fibrosis miocárdica menos prevalente en mujeres en comparación con hombres, sin diferencias en la duración de la MCD, edad en el momento de la presentación, pro N-terminal. –Niveles de péptido natriurético tipo B, extensión de la fibrosis, estado genético o uso de medicamentos para la insuficiencia cardíaca.
Estos hallazgos resaltan que el sexo es una variable pronóstica relevante en la atención de pacientes con MCD.
A pesar de un peor pronóstico a corto plazo, se muestra que el fenotipo femenino de MCD se caracteriza por mucha menos fibrosis miocárdica (23% frente a 42%).
Esto es paradójico, ya que la fibrosis miocárdica es uno de los indicadores pronósticos más potentes en la MCD.
Por lo tanto, una extensión natural sería que una fibrosis miocárdica menos prevalente en el grupo femenino debería asociarse con mejores resultados.
Sin embargo, el sexo femenino se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos, incluso en análisis ajustados.
Además, ni la fibrosis miocárdica ni la FEVI surgieron como factores de riesgo específicos del sexo.
En consecuencia, aún no se han identificado otros factores responsables de peores resultados a corto plazo en mujeres con MCD.
De acuerdo con estudios previos, la muerte por causas cardiovasculares y los eventos graves de insuficiencia cardíaca no cambiaron con el avance de la edad y no se encontró que la edad modificara el riesgo específico de sexo en la MCD.
Se necesita más trabajo para explorar los mecanismos potenciales de riesgo específico del sexo en la MCD, como el impacto de la autoinmunidad, los eventos reproductivos femeninos, incluido el embarazo, y los factores ambientales, así como el impacto de los determinantes socioeconómicos de la salud.
Los autores han demostrado un marcado riesgo temprano elevado de eventos importantes de insuficiencia cardíaca en mujeres con MCD, a pesar de intervalos similares desde el diagnóstico y perfiles de medicación para la insuficiencia cardíaca similares a los de los pacientes masculinos.
Esto concuerda con el hecho de que las mujeres de este estudio fueron más sintomáticas en el momento de la presentación en comparación con los hombres.
Estos hallazgos indican la necesidad de comprender mejor los factores que pueden afectar de manera diferencial a las personas afectadas por MCD para individualizar y mejorar la atención.
Los ingresos por insuficiencia cardíaca representan una morbilidad y una carga económica significativas, cuyo coste se estima en 16.000 dólares por paciente al año.
Con las mejoras en el GDMT y las terapias con dispositivos, la mortalidad general está mejorando en la MCD, pero sigue existiendo una gran presión para mejorar la calidad de vida y reducir las hospitalizaciones repetidas.
Al identificar el sexo femenino como un factor de riesgo independiente para resultados adversos tempranos, las estrategias de tratamiento para pacientes con MCD se pueden adaptar adecuadamente (p. ej., una monitorización más estrecha y una titulación de medicación más agresiva).
Se necesitan con urgencia más estudios para comprender cómo el sexo influye en el resultado nocivo a corto plazo en la MCD.
Los autores y otros investigadores han demostrado anteriormente que las mujeres con MCD experimentan menos eventos de mortalidad (es decir, muerte por todas las causas, cardiovascular o no súbita) en comparación con los hombres.
Sin embargo, estos estudios más antiguos carecían de granularidad en la evaluación de resultados y estos hallazgos pueden verse influenciados por causas de muerte en competencia.
La mejora en las tasas de mortalidad probablemente refleja los beneficios del GDMT contemporáneo para reducir el potencial de muerte súbita arrítmica.
No se informaron diferencias de mortalidad específicas por sexo en importantes ensayos clínicos recientes sobre insuficiencia cardíaca o MCD (p. ej., PARADIGM-HF [Eficacia y seguridad de LCZ696 en comparación con enalapril sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica] y DANISH [Estudio danés del ICD en pacientes con MCD]) aunque las limitaciones de estos ensayos a gran escala incluyen la pequeña proporción de mujeres.
Por otro lado, los resultados del presente estudio identifican una desconexión entre un fenotipo inicial de menor riesgo en mujeres con MCD que se acompaña de una mayor propensión a complicaciones congestivas, incluida la hospitalización.
Esta paradoja puede explicarse por diferencias basadas en el sexo en lo que constituye la FEVI normal.
Se utilizan umbrales neutrales al sexo para definir los síndromes de insuficiencia cardíaca; por lo tanto, una FEVI más alta del 50% en una mujer con síntomas de IC puede reflejar una reducción relativamente mayor de la función sistólica en comparación con un hombre con la misma FEVI.
Conceptualmente, las mujeres pueden revertir más el remodelado con mejores FEVI (es decir, reduciendo el riesgo de arritmia), pero siguen siendo vulnerables a la congestión en parte porque su FEVI ajustada por sexo sigue siendo “baja” incluso si el número absoluto es mayor.
Los datos de observación prospectivos y sólidos, como los de este estudio, son importantes para la comprensión de las diferencias específicas de sexo en la MCD.
Los hallazgos comparten paralelismos con varias otras enfermedades cardiovasculares (p. ej., enfermedad de las arterias coronarias y miocardiopatía hipertrófica) que también muestran diferencias relacionadas con el sexo en la expresión del fenotipo y los resultados.
Los mecanismos moleculares que sustentan esto son complejos y es probable que incluyan genes expresados diferencialmente por sexo, efectos de las hormonas sexuales e influencias ambientales.
Los mecanismos por los cuales el sexo biológico influye en el desarrollo y la historia natural de la enfermedad de MCD son objetivos importantes para estudios adicionales, como lo indican las guías recientes.
Los autores reconocen limitaciones del estudio
Se reconoce que la biología no es el único determinante de los eventos importantes de insuficiencia cardíaca y que existen posibles factores de confusión que podrían contribuir a estos hallazgos.
Los mismos incluyen, entre otros, determinantes sociales de la salud, acceso a la atención médica y optimización de la medicación en hombres frente a mujeres durante el curso de la enfermedad que no se evaluaron en este estudio.
Estos factores se cruzan y es de vital importancia comprenderlos, ya que pueden responder a intervenciones específicas.
Por ejemplo, los determinantes sociales de la salud, como la escasa alfabetización sanitaria, que se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular, afectan negativamente a las mujeres.
Las intervenciones que incorporan conocimientos sobre salud pueden mejorar la adherencia al tratamiento y reducir la descompensación temprana en la insuficiencia cardíaca.
La alfabetización sanitaria puede haber contribuido a las diferencias de sexo observadas en los resultados de este estudio, y una evaluación integral del impacto de las disparidades de sexo en los determinantes sociales de la salud en las poblaciones con IC es una necesidad insatisfecha.
No se detectaron diferencias en la carga de enfermedades genéticas entre hombres y mujeres en este estudio y no se tuvo suficiente poder para detectar diferencias estratificadas por sexo en los resultados por genotipo.
Se están realizando más investigaciones en poblaciones más grandes para evaluar el impacto de las interacciones entre sexo y genotipo en el pronóstico de la MCD.
Como conclusiones, los autores encontraron que el sexo femenino fue un modificador adverso de la historia natural temprana de la MCD.
Las mujeres con MCD tuvieron un mayor riesgo temprano (primeros 2 años) de sufrir eventos graves de insuficiencia cardíaca provocados por complicaciones congestivas, incluida la hospitalización por insuficiencia cardíaca no explicada por la edad, la fibrosis miocárdica de la pared media o la FEVI al inicio del estudio.
Estos hallazgos indican que el sexo debe considerarse una variable importante en la atención de los pacientes con MCD.
Se necesita más trabajo para identificar los factores de riesgo específicos del sexo y comprender las explicaciones fisiopatológicas o no biológicas de estas diferencias en los resultados específicas del sexo.
En cuanto a las perspectivas, los autores mencionan:
COMPETENCIA EN CONOCIMIENTO MÉDICO 1: La MCD se asocia con mortalidad cardiovascular, IC mayor y eventos arrítmicos.
Las pacientes femeninas con MCD experimentan más eventos tempranos de IC en comparación con los pacientes masculinos.
COMPETENCIA EN CONOCIMIENTO MÉDICO 2: La presencia de fibrosis miocárdica de la pared media es un fuerte marcador pronóstico en la MCD.
Las pacientes femeninas con MCD tienen fibrosis miocárdica menos prevalente, pero la presencia o ausencia de fibrosis miocárdica sigue siendo un fuerte marcador pronóstico tanto en hombres como en mujeres con MCD.
PERSPECTIVA TRASLACIONAL 1: Existen claras diferencias específicas de sexo en la presentación y la historia natural de la MCD.
Los estudios futuros deberían interrogar la base mecanicista de estas diferencias sexuales, incluido el impacto de la autoinmunidad, los eventos reproductivos femeninos, incluido el embarazo, y los factores ambientales, así como el impacto de los determinantes socioeconómicos de la salud.
PERSPECTIVA TRASLACIONAL 2: Aunque existen diferencias de sexo en las características morfofuncionales cardíacas en la salud y la enfermedad, actualmente se utilizan umbrales neutrales al sexo para definir la insuficiencia cardíaca.
Los estudios futuros deberían evaluar la sensibilidad y especificidad de los criterios diagnósticos de insuficiencia cardíaca específicos de cada sexo.
* Owen R, Buchan R, Frenneaux M, Jarman JWE, Baruah R, Lota AS, Halliday BP, Roberts AM, Izgi C, Van Spall HGC, Michos ED, McMurray JJV, Januzzi JL, Pennell DJ, Cook SA, Ware JS, Barton PJ, Gregson J, Prasad SK, Tayal U. Sex Differences in the Clinical Presentation and Natural History of Dilated Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2024 Feb;12(2):352-363. doi: 10.1016/j.jchf.2023.10.009. Epub 2023 Nov 29. PMID: 38032570.
