Diferencias sexuales en la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina II y sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
Investigadores del Departamento de Medicina, del Instituto de Investigación del Centro de Salud y del Departamento de Epidemiología, Salud Ocupacional y Bioestadística de la Universidad McGill de Montreal de Quebec, Canadá, publicaron en la edición del 18 de julio de 2023 del Journal of The American Heart Association sus resultados y conclusiones luego de analizar las diferencias sexuales en la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina II y sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca*.
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La base de evidencia para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca está impulsada por ensayos controlados aleatorios de insuficiencia sistólica en hombres; se sabe poco acerca de la eficacia de los medicamentos utilizados actualmente en las mujeres.
Este estudio utilizó datos de 48 766 pacientes para demostrar el efecto protector de sacubitrilo-valsartán en la reducción de la muerte y la hospitalización por insuficiencia cardíaca entre las mujeres, mientras se necesitan datos adicionales para investigar las diferencias sexuales en la disfunción diastólica.
El estudio brinda apoyo basado en la evidencia para las nuevas guías que fomentan el uso de sacubitrilo-valsartán en mujeres con insuficiencia cardíaca.
Para introducir el tema, los autores señalan que la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) afecta a ≈26 millones de personas en todo el mundo con una variación significativa según el sexo en cuanto a incidencia, patogenia, supervivencia y beneficio del tratamiento.
Los datos de grandes cohortes de población ofrecen información sobre la epidemiología de la ICC relacionada con el sexo.
En el estudio de Framingham, la incidencia global de CHF fue de 5,6 y 3,3 por 1000 años entre hombres y mujeres, respectivamente.
Aunque sobrevive una mayor proporción de mujeres, parece que este grupo se beneficia de ganancias menores en los resultados a corto y largo plazo.
En un estudio de la población escocesa, entre 1986 y 2003, la tasa de mortalidad a los 30 días después de la primera hospitalización por ICC disminuyó del 24,4 % al 16,2 % en los hombres, en contraste con una disminución del 20 % al 16,9 % entre las mujeres.
Estas diferencias también fueron evidentes al año y a los 5 años. Se aprecian tendencias similares en otras cohortes de población.
Además, solo los hombres con CHF tratados por Kaiser Permanente en Oregón experimentaron mejoras significativas en la tasa de mortalidad; la tasa de mortalidad ajustada a 5 años mejoró en los hombres del 82,7 % al 68,8 % entre 1970 y 1979 y de 1990 a 1994, pero permaneció igual o peor en las mujeres, con tasas del 60,8 % al 64,8 %.
Las pautas actuales de manejo de la ICC, que se basan en gran medida en ensayos realizados en hombres, pueden explicar en parte estos resultados clínicos dispares.
La evidencia de terapias entre mujeres proviene principalmente de metaanálisis, análisis secundarios y análisis de sensibilidad post hoc, todos sin poder para sacar conclusiones sólidas.
Recientemente, el tratamiento con sacubitrilo-valsartán ha llamado la atención; su eficacia fue demostrada por primera vez por PARADIGM‐HF (Comparación prospectiva del inhibidor de neprilisina bloqueador del receptor de angiotensina II con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para determinar el impacto en la mortalidad y morbilidad global en la insuficiencia cardíaca) y, desde entonces, se reforzó notablemente por el recientemente publicado PIONEER‐HF (Comparación de sacubitrilo/valsartán frente a enalapril sobre el efecto sobre el NT‐proBNP [péptido natriurético tipo B N‐terminal pro‐B] en pacientes estabilizados a partir de un episodio agudo de insuficiencia cardíaca).
Ambos ensayos se realizaron en gran parte en hombres, incluidos solo alrededor del 25 % de mujeres, y se centraron en una población con fracción de eyección reducida, un síndrome más común entre los hombres.
PARAGON‐HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure patients With Preserved Ejection Fraction) ha sido el único ensayo que probó la eficacia de sacubitrilo-valsartan que incluyó una proporción igual de hombres y mujeres y , curiosamente, informó una reducción estadísticamente significativa del 27% del riesgo relativo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones totales observadas en mujeres con fracción de eyección preservada en comparación con ningún efecto en los hombres.
Mientras que las guías recomiendan el uso de sacubitrilo-valsartán como primera línea, ha habido pocas evaluaciones primarias exhaustivas de su efectividad entre las mujeres.
El objetivo del presente análisis basado en la población fue comparar la efectividad de sacubitrilo-valsartán con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB) entre hombres y mujeres con insuficiencia cardíaca congestiva.
PARAGON‐HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failurepatients With Preserved Ejection Fraction) sugirió un beneficio potencial de sacubitrilo-valsartán en mujeres con fracción de eyección conservada.
Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados previamente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARB), se estudió si la eficacia del tratamiento con sacubitrilo-valsartán en comparación con la monoterapia con IECA/ARB difería entre hombres y mujeres adultos tanto para pacientes con Fey conservada como para aquéllos con fracción de eyección reducida.
Los datos se derivaron de las bases de datos Truven Health MarketScan entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2018.
Se incluyeron pacientes con un diagnóstico primario de insuficiencia cardíaca en tratamiento con IECA, ARB o sacubitrilo-valsartán sobre la base de la primera receta después de diagnóstico.
Se incluyeron un total de 7181 pacientes tratados con sacubitrilo-valsartán, 25 408 pacientes con IECA y 16 177 pacientes tratados con ARB.
Ocurrieron un total de 790 reingresos o muertes entre 7181 pacientes en el grupo sacubitrilo-valsartán y 11 901 eventos en 41 585 pacientes tratados con un ACEI/ARB.
Ajustado por las covariables, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para el tratamiento con sacubitrilo-valsartán en comparación con un IECA o un ARB fue de 0,74 (IC 95 %, 0,68–0,80).
El efecto protector de sacubitrilo-valsartán fue evidente para hombres y mujeres (mujeres: CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,66–0,86];p <0,01; hombres: CRI, 0,71 [IC 95 %, 0,64–0,79]; p <0,01; P interacción 0.03).
Solo se observó un efecto protector para ambos sexos entre aquellos con disfunción sistólica.
Se estudió sacubitrilo-valsartán, un inhibidor del receptor de angiotensina II y neprilisina, en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
En comparación con los pacientes tratados solo con IECA/ARB, los que cambiaron a sacubitrilo-valsartán experimentaron una tasa de mortalidad más baja por causas cardiovasculares o reingreso al hospital por insuficiencia cardíaca.
Lo mismo se observó para una combinación de resultados cardíacos, incluidos reingresos, muerte, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y paro cardíaco.
A diferencia de la literatura previa, pudo probarse este efecto entre hombres y mujeres y se encontró una reducción del riesgo con el uso de sacubitrilo-valsartán en un grado similar para ambos sexos.
En particular, la magnitud de la ventaja puede estar limitada a los pacientes que experimentan disfunción sistólica.
Sobre la base de estos hallazgos junto con otras cohortes pequeñas y una cohorte más grande publicada recientemente, es recomendable el uso de sacubitrilo-valsartán como primera línea en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Mientras que las guías de la Canadian Cardiovascular Society recomiendan el uso de sacubitrilo-valsartán como primera línea, otros grupos de guías no lo hacen. Es plausible seguir recomendando su uso como reemplazo.
Más allá de la literatura previa, los hallazgos sugieren que los pacientes actualmente tratados con ACEI/ARB pueden beneficiarse al cambiar a sacubitrilo-valsartán.
Cada vez hay más pruebas de que sacubitrilo-valsartán conduce a una reducción de la muerte y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aguda descompensada entre pacientes con fracción de eyección reducida.
A estos datos añadimos que su uso muestra mejores resultados entre mujeres con un buen perfil de seguridad.
Aunque los metaanálisis de ensayos primarios han buscado demostrar la efectividad de sacubitrilo-valsartán entre pacientes con fracción de eyección preservada, especialmente en las mujeres, todavía no hay datos suficientes para replicar estos hallazgos en cohortes basadas en la población del mundo real.
Es imperativo que los estudios futuros busquen validar la efectividad de sacubitrilo-valsartán entre pacientes con disfunción diastólica y, en particular, indagar si los efectos están presentes tanto para hombres como para mujeres, como sugirió previamente PARAGON‐HF.
Hay varias fortalezas clave para el análisis propuesto por los autores.
Primero, los datos provienen de un conjunto grande y diverso; MarketScan incluye datos de hospitales en los Estados Unidos que varían significativamente en su población de pacientes y combinación de casos, lo que hace que la cohorte estudiada sea muy generalizable.
En segundo lugar, como estos datos provienen de historias clínicas electrónicas, las dosis y los fármacos elegidos en cada familia fueron determinados por los médicos prescriptores en función de la tolerabilidad del paciente.
Por lo tanto, los resultados reflejan las prácticas del mundo real y la reducción del riesgo del tratamiento con sacubitrilo-valsartán que se observa entre los pacientes fuera del marco estricto del ensayo clínico.
En tercer lugar, dado un tamaño de muestra suficiente por sexo, este es el primer estudio grande que demuestra un beneficio equivalente de sacubitrilo-valsartán en mujeres y hombres.
Finalmente, existen varias limitaciones notables.
En primer lugar, dado que los pacientes no se asignaron al azar, es probable que exista una diferencia con respecto al riesgo inicial entre los pacientes tratados con IECA/ARB frente a los que cambiaron a sacubitrilo-valsartán.
Si bien estos análisis se ajustaron para las covariables de referencia, sigue existiendo la posibilidad de confusión residual.
Además, una comparación de las características basales medidas de pacientes que usan ACEI, ARB y sacubitrilo-valsartán no confirma diferencias significativas en la gravedad de la enfermedad.
Finalmente, la naturaleza no aleatoria significa que no se puede establecer la causalidad entre el tratamiento con un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina y los resultados observados por los autores.
Este análisis no tuvo en cuenta los efectos variables en el tiempo o el riesgo competitivo de muerte.
Para superar las limitaciones de los estudios no aleatorios, se creó una segunda propensión de cohorte que coincidía con las características de referencia y el tiempo.
El análisis de sensibilidad emparejado mostró un tamaño del efecto similar al de la cohorte principal de los autores.
En segundo lugar, no se disponía de datos de dosificación de IECA, ARB y sacubitrilo-valsartán y, por lo tanto, no pudo evaluarse y comparar si los hombres y las mujeres recibieron las dosis terapéuticas adecuadas.
En tercer lugar, se propuso comprender si sacubitrilo-valsartán fue tan efectivo entre pacientes con disfunción sistólica como en pacientes con disfunción diastólica y si este efecto varió según el sexo en ambos grupos.
Estos datos sugieren que a la gran mayoría de los pacientes (92,8%) se les prescribió este tratamiento combinado solo si se les diagnosticaba disfunción sistólica.
Esto refleja las prácticas de prescripción actuales de los médicos dado que las guías respaldan en gran medida el uso de estos medicamentos entre pacientes con fracción de eyección reducida.
Por lo tanto, no se tenía un tamaño de muestra suficiente para responder de manera confiable a esta pregunta.
Por lo tanto, los estudios futuros deben centrarse en descubrir la efectividad de este fármaco entre las mujeres con fracción de eyección preservada para guiar con precisión la práctica clínica dada la señal de un efecto beneficioso en PARAGON‐HF.
Finalmente, los tamaños del efecto determinados a partir de este análisis emparejado por puntaje de propensión representan el efecto promedio del tratamiento entre aquellos tratados con un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina en lugar del efecto promedio del tratamiento en la cohorte general.
Los estudios futuros deben centrarse en descubrir la efectividad de este fármaco entre las mujeres con fracción de eyección preservada para guiar con precisión la práctica clínica dada la señal de un efecto beneficioso en PARAGON‐HF.
Finalmente, los tamaños del efecto determinados a partir de este análisis emparejado por puntaje de propensión representan el efecto promedio del tratamiento entre aquellos tratados con un inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina en lugar del efecto promedio del tratamiento en la cohorte general.
En conclusión, el tratamiento con sacubitrilo-valsartán es más eficaz para reducir la muerte y el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca en comparación con los IECA o los ARB en pacientes con disfunción sistólica; el tratamiento de la disfunción diastólica requiere más investigación.
* Sohani ZN, Behlouli H, de Moura CS, Abrahamowicz M, Pilote L. Sex Differences in the Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Sacubitril-Valsartan for the Treatment of Heart Failure. J Am Heart Assoc. 2023 Jul 18;12(14):e028865. doi: 10.1161/JAHA.122.028865. Epub 2023 Jul 8. PMID: 37421275.
