Diferencias sexuales en la lesión cardíaca en pacientes críticos con COVID-19

Autores de nacionalidad francesa, publicaron en la edición del 20 de noviembre de 2023 del Respiratory Research los resultados de un estudio multicéntrico que analizó el impacto de las diferencias de sexo en la lesión cardíaca en pacientes críticos con COVID-19* ; los mismos serán comentados hoy en la NOTICIA DEL DÍA.

Introduciéndose en el tema señalan que desde diciembre de 2019, se ha observado en primer lugar en China, el desarrollo de una pandemia mundial de enfermedad por coronavirus (COVID-19) debido al coronavirus emergente SARS-CoV-2.

Aunque la mayoría de los pacientes son asintomáticos o desarrollaron una forma no grave de COVID-19, la mayoría de los pacientes graves requirieron ser ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica,.

Además del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 desarrollaron lesión cardíaca, lesión renal, complicaciones trombóticas o coagulación intravascular diseminada.

Sin embargo, la lesión cardíaca se definió en la mayoría de los estudios sólo por un aumento de la troponina, que no necesariamente refleja una lesión cardíaca ya que su origen probablemente sea multifactorial, independientemente de nuevas anomalías en el electrocardiograma (ECG) y/o la ecocardiografía siendo que los estudios que incluyeron ECG y / o anomalías ecocardiográficas para definir la lesión cardíaca no incluyeron pacientes críticamente enfermos o no describieron el ECG y las anomalías ecocardiográficas en absoluto o lo hicieron de una manera muy básica.

Estudios previos han informado que el sexo biológico puede influir en la gravedad de la COVID-19 y en el pronóstico y los resultados clínicos de los pacientes.

Se encontraron retrospectivamente tasas más altas de lesión renal aguda, lesión cardíaca y coagulación intravascular diseminada en los hombres, que tuvieron un mayor riesgo de desarrollar una forma grave de COVID-19 y un mayor riesgo de mortalidad e infecciones que las mujeres.

Sin embargo, estos estudios previos fueron retrospectivos y/o no se centraron específicamente en pacientes críticamente enfermos.

Con los datos consignados como antecedente, los autores realizaron este estudio observacional y prospectivo multicéntrico para evaluar el impacto del sexo biológico en la aparición de lesiones cardíacas y otros resultados clínicos durante la estancia en la UCI en pacientes críticamente enfermos con COVID-19.

Las infecciones por COVID-19 se asociaron con respuestas inflamatorias acumuladas que pudieron provocar las lesiones cardíacas.

La respuesta inmune a la infección pareció ser diferente entre hombres y mujeres, lo que sugirió que los resultados de los pacientes con COVID-19 pudieron diferir según el sexo biológico.

Sin embargo, el impacto del sexo biológico en la aparición de lesiones cardíacas durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en pacientes con COVID-19 sigue sin estar claro.

En este estudio multicéntrico y prospectivo, se incluyeron pacientes consecutivos ingresados en UCI por neumonía grave por COVID-19, durante las dos primeras oleadas pandémicas.

Al ingreso en UCI se recogieron variables biológicas, electrocardiográficas (ECG) y ecocardiográficas.

La lesión cardíaca se definió por un aumento de troponina por encima del percentil 99 del valor normal superior y anomalías ecocardiográficas y/o ECG recién diagnosticadas.

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con lesión cardíaca durante la estancia en UCI según el sexo biológico.

También se evaluó su impacto en otros resultados clínicos posteriores.

Se incluyeron 198 pacientes con una mediana de edad de 66 (56-73) años, 147 (74%) pacientes eran hombres y 51 (26%) mujeres.

En general, 119 (60%) pacientes sufrieron lesión cardíaca durante su estancia en la UCI siendo que la proporción de ellos no fue diferente entre hombres y mujeres (60% vs. 61%, p = 1,00).

Estos pacientes mostraron más factores de riesgo cardiovascular y enfermedad cardíaca crónica y tuvieron una mayor tasa de mortalidad en la UCI.

Al ingresar a la UCI, tuvieron una linfopenia más marcada (0,70 (0,40–0,80) vs. 0,80 (0,50–1,10) × 10 9 /L, p < 0,01) e inflamación (Proteína C Reactiva (155 (88–246) vs. .111 (62–192) mg/L, p = 0,03); Dímeros D (1293 (709–2523) vs. 900 (560–1813) µg/L, p = 0,03)).

Los niveles plasmáticos de biomarcadores inflamatorios al ingreso en UCI se correlacionaron con las puntuaciones SAPS-2 (se calcula una puntuación de la gravedad con los peores valores medidos durante las primeras 24 horas, en la UCI utilizando 17 variables) y SOFA (Sepsis related Organ Failure Assessment): escala que valora la disfunción orgánica. En pacientes con infección, una puntuación de SOFA ≥ 2 puntos (en pacientes con disfunción orgánica crónica, aumento de 2 puntos respecto a la puntuación basal) es diagnóstica de sepsis. pero no tuvieron relación con las diferentes variables ecocardiográficas.

El análisis multivariado confirmó que los factores de riesgo cardiovascular (OR = 2,31; IC 95% (1,06–5,02), p = 0,03) y la enfermedad cardíaca crónica (OR = 8,58; IC 95% (1,01–73,17), p = 0,04) se asociaron de forma independiente con la aparición de lesión cardíaca durante la estancia en la UCI, mientras que el sexo biológico (OR = 0,88; IC95% (0,42-1,84), p = 0,73) no fue así.

El sexo biológico no tuvo impacto en la aparición de otros resultados clínicos durante la estancia en la UCI.

La mayoría de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 fueron hombres y el 60% de ellos sufrieron lesiones cardíacas durante su estancia en la UCI.

Estos pacientes recibieron con mayor frecuencia norepinefrina y fueron ventilados mecánicamente con mayor frecuencia al ingresar en la UCI y tuvieron una tasa de mortalidad más alta.

El análisis multivariado mostró que los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardíaca crónica, pero no el sexo biológico, se asociaron de forma independiente con la aparición de lesión cardíaca durante la estancia en la UCI.

El sexo biológico tampoco tuvo impacto en la aparición durante la estancia en la UCI de otros resultados clínicos, a saber, SDRA, embolia pulmonar, lesión renal aguda o coagulación intravascular diseminada.

Los autores confirmaron en este estudio que la mayoría de los pacientes con COVID-19 desarrollaron una lesión cardíaca durante la estancia en la UCI y que una proporción significativa de ellos tuvieron una lesión cardíaca al ingreso hospitalario.

Los pacientes con lesión cardíaca tuvieron con mayor frecuencia signos ECG de anomalías del VI, arritmias auriculares de nueva aparición, disfunción sistólica y diastólica del VI, así como disfunción sistólica del VD.

De acuerdo con la literatura existente, también encontraron que la fracción de eyección del VI se conservó en la mayoría de los pacientes y que la disfunción sistólica del VD era más frecuente que la disfunción sistólica del VI.

También confirmaron que el pronóstico de los pacientes con lesión cardíaca era peor, independientemente de su definición.

Los pacientes con lesión cardíaca que murieron en la UCI mostraron con mayor frecuencia signos ECG de anomalías del VI, arritmias auriculares de nueva aparición, disfunción sistólica y diastólica del VI, pero no disfunción sistólica del VD al ingresar a la UCI.

Hasta donde es sabido, ningún estudio ha investigado aún la posible relación entre las anomalías del ECG en el ingreso a la UCI y la mortalidad en estos pacientes.

Curiosamente, no se encontró relación entre la disfunción sistólica del VD y la mortalidad en esta cohorte, a diferencia de otros estudios que asociaron la disfunción del VD con la mortalidad.

Esta discrepancia puede explicarse de la siguiente manera:

En primer lugar, el valor pronóstico de la lesión del VD en pacientes con COVID-19 puede depender de la gravedad de la lesión del VD, como dilatación del VD con deterioro sistólico o edema pulmonar agudo, pero no dilatación aislada del VD. o la disfunción del VD sin dilatación del VD se asociaron de forma independiente con la mortalidad.

En segundo lugar, el valor pronóstico de la lesión del VD también puede depender del momento de la ecocardiografía, ya que anteriormente se observó que la lesión cardíaca, incluida la disfunción del VD, puede ocurrir más tarde durante la estancia en la UCI.

Además, en todos los estudios previos que encontraron una asociación entre la disfunción del VD y la mortalidad, los exámenes ecocardiográficos no se realizaron en el momento del ingreso en la UCI, sino dentro de las 72 h posteriores al ingreso.

Finalmente, no se encontró asociación entre ninguna variable de ETT en el ingreso a la UCI y la mortalidad en la UCI, lo que confirma los hallazgos de estudios ecocardiográficos previos que mostraron que los parámetros de tensión del VI y del VD pero no los parámetros de ETT convencionales de la función sistólica del VI y del VD se asociaron con el pronóstico de los pacientes con COVID-19.

Los pacientes con lesión cardíaca durante la estancia en UCI eran de mayor edad, tuvieron con mayor frecuencia factores de riesgo cardiovascular, una linfopenia más marcada y niveles plasmáticos más altos de biomarcadores inflamatorios al ingreso en UCI y también recibieron con mayor frecuencia norepinefrina y fueron ventilados mecánicamente con mayor frecuencia al ingreso en UCI.

El análisis multivariado encontró que los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardíaca crónica se asociaron de forma independiente con la aparición de lesión cardíaca durante la estancia hospitalaria.

Por lo tanto, estos resultados sugieren que los pacientes con alto riesgo cardíaco tienen más probabilidades de desarrollar una lesión cardíaca durante la estancia en la UCI, lo que lleva a una disfunción del VI y/o del VD, mayores presiones de llenado del VI y, por lo tanto, un peor pronóstico.

Se ha sugerido que el sexo biológico puede influir en los resultados de los pacientes con COVID-19 con mayor gravedad e insuficiencia orgánica en los hombres.

Este impacto del sexo biológico puede estar relacionado principalmente con el hecho de que la entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped está mediada por el receptor de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2) de la célula huésped, y que el el gen ACE2 está ubicado en el brazo corto del cromosoma X.

ACE2 regula el sistema renina-angiotensina y ejerce un efecto protector contra daños severos a órganos, pero los polimorfismos del gen ACE2 se asociaron con enfermedades cardiovasculares.

Como el gen ACE2 tiene la capacidad de escapar de la inactivación del cromosoma X, confiere a las mujeres la característica única de poseer dos copias de este gen, protegiéndolas contra polimorfismos y explicando las diferencias en la expresión de ACE2 entre hombres y mujeres.

Por lo tanto, la existencia de un solo cromosoma X en los hombres se ha asociado con una pérdida significativa de la señalización de ACE2 y trastornos cardiovasculares posteriores en comparación con dos cromosomas X en las mujeres, ya que una mayor expresión de ACE2 en las mujeres puede proteger contra síntomas más graves de COVID-19. porque es menos probable que se produzca una saturación viral rápida de ACE2.

El impacto del sexo biológico también puede estar relacionado con

(I) respuestas inmunes diferenciales por sexo contra el SARS-CoV-2, como se documenta para otras infecciones virales, con mayores respuestas inmunes innatas y adaptativas en mujeres que en hombres

(II) factores genéticos, ya que muchos genes con función inmunomoduladora están codificados en el cromosoma X y

(III) estado hormonal, con un posible efecto negativo de los niveles bajos de testosterona en los hombres en términos de gravedad de COVID-19.

Sin embargo, a diferencia de estudios anteriores, los autores no confirmaron que el sexo biológico estuviera asociado con la aparición de lesión cardíaca durante la estancia en la UCI, así como con otros resultados clínicos.

Una posible explicación puede residir en la edad avanzada de los pacientes que se incluyeron en este estudio, que puede haber anulado cualquier diferencia relacionada con el sexo.

Se ha demostrado que cuanto más joven es el paciente, mayor es la diferencia en los resultados entre hombres y mujeres en edades equivalentes, ya que las diferencias biológicas de sexo en inmunidad son más pronunciadas en mujeres premenopáusicas y hombres de la misma edad debido a la edad.

Con respecto a la lesión cardíaca, la discrepancia en los niveles de esteroides sexuales también puede explicarse por el hecho de que se definió la lesión cardíaca por la asociación de un aumento en los niveles de troponina T de alta sensibilidad o troponina I y anomalías recién diagnosticadas en el ECG y/o ETT, cuando Liu y sus colegas definieron la lesión cardíaca por un aumento en el nivel de troponina o anomalías recién diagnosticadas en el ECG y/o ETT y Cho y colegas definieron la lesión cardíaca como infarto de miocardio y paro cardíaco únicamente.

Finalmente, se encontró que los niveles plasmáticos de biomarcadores inflamatorios al ingreso a la UCI fueron mayores en pacientes con lesión cardíaca y en hombres, y que la inflamación tuvo un impacto en la gravedad del paciente, como lo ilustra la correlación entre los niveles plasmáticos de biomarcadores inflamatorios y SAPS. -2 y puntuación SOFA al ingreso a la UCI, lo que confirma el papel fundamental de la inflamación en la gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, aunque la inflamación podría ser uno de los mecanismos de lesión cardíaca en pacientes con COVID-19, en parte debido al agotamiento de H19, una proteína con efectos antiinflamatorios, en el endotelio cardíaco, no se encontró correlación entre los niveles plasmáticos.

Los niveles de biomarcadores inflamatorios y las diferentes variables ecocardiográficas al ingreso en UCI y los biomarcadores inflamatorios no se asociaron de forma independiente con la aparición de lesión cardíaca durante la estancia en UCI.

Estos resultados resaltan el hecho de que la lesión cardíaca no está asociada con inflamación sino más bien con afecciones cardíacas previas.

Los autores reconocen algunas limitaciones de este estudio.

En primer lugar, el período de estudio se limitó a las dos primeras oleadas pandémicas con una baja proporción de pacientes que recibieron tocilizumab y ningún paciente vacunado, siendo que el manejo y las variantes del SARS-CoV-2 han evolucionado con el tiempo.

En segundo lugar, ciertos antecedentes médicos cardíacos, como arritmia y valvulopatía, así como medicamentos cardíacos, no se recopilaron específicamente con la excepción de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina debido a la posible interacción entre este medicamento y la infección por Sars-CoV-2.

Por lo tanto, no está claro si los pacientes que padecen enfermedades crónicas desarrollan una lesión cardíaca o si la gravedad de la enfermedad y la inflamación impulsan la lesión cardíaca, incluso si se encontrara en la cohorte que los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardíaca crónica, pero no la inflamación, se asociaron de forma independiente con la enfermedad. aparición de lesión cardíaca durante la estancia en la UCI.

En tercer lugar, no se realizaron dosajes hormonales para confirmar el papel potencial del estado hormonal en el impacto del sexo biológico en los resultados clínicos.

Sin embargo, el 73% de las mujeres tenían > 60 años en esta cohorte, lo que limita la posibilidad de explorar esta hipótesis fisiopatológica.

En cuarto lugar, los datos se recopilaron únicamente sobre el ingreso en la UCI y, por lo tanto, no reflejaron necesariamente la gravedad del paciente durante la estancia en la UCI y no capturaron la dinámica entre la lesión cardíaca y sus diferentes factores potencialmente relacionados, incluida la tormenta de citoquinas, que puede ocurrir más adelante durante el ingreso a la UCI .

De manera similar, durante la estancia en la UCI, los exámenes ECG y ecocardiográficos se realizaron solo al ingreso sin seguimiento ecocardiográfico longitudinal.

Por lo tanto, no se pudo evaluar el impacto potencial del SDRA y la ventilación mecánica sobre la hemodinámica y la función del VD.

En quinto lugar, no se pudo excluir con certeza la posible cronicidad de algunas anomalías ecocardiográficas y/o ECG recién diagnosticadas, ya que algunos pacientes no tuvieron resultados disponibles de una evaluación cardíaca previa.

En sexto lugar, no se pudo descartar que algunas de las anomalías cardíacas recién diagnosticadas no fueran totalmente específicas de la COVID-19, sino que también pudieran reflejar la gravedad de la enfermedad y ser un epifenómeno de enfermedad crítica.

Finalmente, los pacientes fueron incluidos durante las dos primeras oleadas pandémicas cuando los pacientes fueron intubados muy temprano y el uso de oxigenoterapia con cánula nasal de alto flujo estaba menos extendido.

Por lo tanto, los hallazgos deben verificarse en pacientes tratados durante las siguientes olas pandémicas.

En conclusión, los autores indican que la mayoría de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 fueron hombres y sufrieron lesiones cardíacas durante su estancia en la UCI.

Los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardíaca crónica, pero no el sexo biológico, se asociaron de forma independiente con la aparición de lesión cardíaca ya que los pacientes con lesión cardíaca tuvieron una tasa de mortalidad más alta en la UCI.

El sexo biológico tampoco tuvo impacto en la aparición durante la estancia en la UCI de otros resultados clínicos, a saber, SDRA, embolia pulmonar, lesión renal aguda o coagulación intravascular diseminada.

* Jozwiak M, Doyen D, Denormandie P, Goury A, Marey J, Pène F, Cariou A, Mira JP, Dellamonica J, Nguyen LS. Impact of sex differences on cardiac injury in critically ill patients with COVID-19. Respir Res. 2023 Nov 20;24(1):292. doi: 10.1186/s12931-023-02581-5. PMID: 37986157; PMCID: PMC10662091.