Diferencias sexuales en las características clínicas y los resultados en pacientes trasplantados cardíacos
Investigadores que se desempeñan en Alemania y el Reino Unido analizaron las diferencias de sexo en las características clínicas y los resultados en pacientes sometidos a trasplante cardíaco, que publicaron en la edición del 10 de agosto de 2023 de ESC Heart Failure*.
La NOTICIA DEL DÍA, hoy comentará estos hallazgos.
El trasplante de corazón (TxC) es el tratamiento preferido y curativo para la insuficiencia cardíaca (IC) terminal con buen pronóstico a largo plazo.
A pesar de los avances recieentes en la asignación de órganos, la terapia preoperatoria y las mejoras en los aspectos técnico-procedimentales y la atención posoperatoria, la supervivencia a largo plazo después del TxC sigue siendo limitada.
Aunque se pueden detectar diferencias entre sexos en diferentes enfermedades cardiovasculares (CV) que conducen a IC, la investigación específica del sexo en HTx a menudo se centró en el impacto de la falta de coincidencia sexual.
Estudios previos mostraron resultados inconsistentes en cuanto al sexo como factor de riesgo independiente para la supervivencia después del TxC.
En particular, los datos de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT) informaron una tendencia hacia una mejor supervivencia en las mujeres.
La falla del injerto (GF por sus siglas en inglés de graft failure), la vasculopatía del aloinjerto cardíaco (CAV por sus siglas en inglés de cardiac allograft vasculopathy) y la malignidad son las causas más comunes de morbilidad y mortalidad después del TxC.
La GF representa una de las principales complicaciones a corto plazo con una tasa de incidencia estimada de alrededor del 2,5% en los primeros 3 años y tasas de mortalidad de hasta el 85,5%.
La CAV es la principal causa de disfunción orgánica tardía, y contribuye con alrededor del 10 % de la mortalidad a largo plazo.
Se encuentran neoplasias malignas en aproximadamente el 40 % de los pacientes 10 años después del TxC con un curso clínico más precoz y agresivo que en pacientes con cáncer no trasplantados.
Por lo tanto, el objetivo fue investigar
(i) las diferencias de sexo en las características clínicas previas al trasplante,
(ii) las diferencias de sexo en los resultados relacionados con el trasplante y
(iii) los predictores de los resultados en los pacientes después del TC.
Aún no está claro si el sexo afecta la selección y los resultados después del trasplante de corazón (HTx).
El objetivo fue mostrar las diferencias de sexo en las características previas al trasplante y los resultados después del TxC.
Desde 1995 hasta 2019, 49 200 receptores de HTx se inscribieron prospectivamente en la Red de obtención y trasplante de órganos.
Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar las características clínicas por sexo.
Se ajustaron modelos de regresión de Cox multivariado para evaluar las diferencias de sexo en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, el fracaso del injerto, la vasculopatía del aloinjerto cardíaco (CAV) y la malignidad.
En 49 200 pacientes (mediana de edad 55 años, rango intercuartílico 46–62; 24,6 % mujeres), ocurrieron 49 732 eventos durante una mediana de seguimiento de 8,1 años.
Los hombres eran mayores que las mujeres, presentaban con mayor frecuencia miocardiopatía isquémica (odds ratio [OR] 3,26, intervalo de confianza [IC] del 95 % 3,11–3,42; P < 0,001) y una mayor carga de factores de riesgo cardiovascular, mientras que las mujeres tenían menos tumores malignos ( OR 0,47, IC 0,44-0,51, P < 0,001).
Los hombres fueron tratados con mayor frecuencia en la unidad de cuidados intensivos (OR 1,24, IC 1,12–1,37; P < 0,001) con una mayor necesidad de ventilación (OR 1,24, IC 1,17–1,32; P < 0,001) o VAD (OR 1,53, IC 1,45– 1,63; P < 0,001) apoyo.
Después del ajuste multivariado, los hombres tenían un mayor riesgo de CAV (hazard ratio [HR] 1,21, IC 1,13–1,29; P < 0,001) y malignidad (HR 1,80, IC 1,62–2,00; P < 0,001).
No hubo diferencias en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y el fracaso del injerto entre sexos.
Este análisis de las diferencias de sexo en todos los pacientes con trasplante cardíaco en los Estados Unidos en la última década encontró diferencias de sexo sustanciales en las características previas al trasplante y los resultados posteriores al trasplante.
Éstas incluyen
- Los hombres se incluyeron con más frecuencia para el TxC debido a una miocardiopatía isquémica y tenían una mayor carga de factores de riesgo CV. Las mujeres aparecían más a menudo con otras etiologías de IC avanzada.
- En la lista de espera, los hombres figuraban con mayor urgencia y necesitaban más soporte ventilatorio y circulatorio mecánico, mientras que las mujeres sufrían con mayor frecuencia de malignidad previa y tenían una mayor necesidad de terapia inotrópica.
- El riesgo de mortalidad por todas las causas y mortalidad CV fue comparable entre hombres y mujeres después del ajuste multivariado.
- Los hombres tenían un mayor riesgo de CAV y malignidad que las mujeres, lo que no pudo explicarse completamente por las características previas y periprocedimiento.
En este estudio, las mujeres representaron menos de un tercio de los receptores de HTx.
Esta distribución por sexos también ha sido documentada en estudios previos basados en UNOS (United Network for Organ Sharing) y no UNOS y no ha cambiado en los últimos años.
Esta disparidad de sexo podría explicarse en parte por las diferencias en el curso de la enfermedad, los patrones de síntomas, la presentación clínica tardía y el sesgo de selección y/o derivación de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada.
Las diferencias de sexo para los pacientes listados para HTx se han informado previamente.
En línea con estudios previos, los hombres eran de mayor edad, presentaban un peor perfil de riesgo CV y presentaban, consecutivamente, una mayor prevalencia de miocardiopatía isquémica en este análisis.
Mientras que las mujeres tenían un estado de urgencia más bajo en la lista de espera (estado UNOS IB y estado UNOS II), los hombres tenían más probabilidades de ser tratados en la UCI y tenían una mayor necesidad de ventilación mecánica y soporte circulatorio, lo cual es consistente con la literatura actual.
La mayor gravedad de la IC en los hombres podría explicarse por una mayor edad y una mayor carga de comorbilidades en la etapa preoperatoria.
Aunque existe evidencia de que las mujeres tienden a tener una mejor supervivencia a largo plazo que los hombres, el sexo no predijo la mortalidad en este estudio como lo hizo en otros.
Estudios recientes mostraron una relación compleja entre los factores de riesgo y la mortalidad post TxC.
Los factores de riesgo CV (p. ej., diabetes e IMC), la diálisis y la terapia ECMO o el grupo sanguíneo O se relacionaron con una mayor mortalidad.
En este estudio, se confirmaron estos hallazgos al informar un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en mujeres con necesidad de diálisis y soporte ventilatorio.
Se sabe que el FG representa una de las principales causas de mortalidad postrasplante precoz.
Dentro de los 30 días posteriores al trasplante, el 66 % de las muertes ocurren por FG o disfunción multiorgánica, asumiendo que el FG es la causa más frecuente de esta última.
Los datos de estudios de un solo centro asumen una mayor incidencia de rechazo agudo en las receptoras, un precursor o al menos parte del síndrome FG.
Estos datos podrían confirmar los factores de riesgo de FG previamente conocidos como factores de riesgo CV y la terapia ECMO previa
Además, pudo demostrarse que el tratamiento previo con VAD (ventricular assist device) se asoció con un riesgo elevado de FG de inicio reciente en los hombres.
CAV es la principal causa de disfunción orgánica tardía.
De acuerdo con estos hallazgos, se demostró que la incidencia de CAV es mayor en hombres que en mujeres.
La edad, el sexo, los factores de riesgo CV, los factores inmunológicos y el rechazo celular se relacionaron con la CAV de nueva aparición.
No se pudo explicar la mayor incidencia de CAV en hombres por parámetros clínicos como se muestra en el análisis de interacción.
Se conocen diferencias importantes en la respuesta inmunológica entre sexos.
Las causas inmunológicas, metabólicas y hormonales, que no se investigaron en este estudio, también podrían impulsar las diferencias de sexo en la incidencia de CAV.
Los resultados de estudios más pequeños basados en registros indicaron que las mujeres sufren neoplasias malignas con más frecuencia que los hombres antes del TxC.
Por el contrario, la incidencia y la mortalidad relacionadas con la malignidad después del TxC aumentan para los hombres con el tiempo.
Estos hallazgos coincidieron con los resultados aquí mostrados.
Además, pudo demostrarse que el sexo masculino persistió como factor de riesgo de malignidad posterior al trasplante, incluso después de un ajuste adicional.
Se supone que la terapia inmunosupresora es una de las principales causas del desarrollo del cáncer.
Si bien solo se puede especular sobre la razón de estas disparidades sexuales, un mayor riesgo de cáncer puede resultar de las diferencias en el sistema inmunológico o la susceptibilidad al cáncer entre hombres y mujeres.
A nivel celular, las diferencias en la respuesta inmunitaria innata y adaptada son sustanciales, con una mayor eficiencia de presentación de antígenos y una mayor actividad de fagocitosis en mujeres, así como una promoción de interferones, ligandos de quimiocinas e interleucinas dependiente de estrógenos.
Los mecanismos de reparación del daño del ácido desoxirribonucleido difieren entre los sexos, lo que conduce a una mayor inestabilidad genómica y una mayor cantidad de mutaciones en los hombres.
Finalmente, las diferencias de sexo en el comportamiento de riesgo como la exposición a la noxa o la luz solar también podrían influir en las tasas más altas de malignidad en los hombres.
Hay varias limitaciones a considerar en este estudio.
Si bien la base de datos UNOS captura un conjunto casi completo de pacientes con trasplante cardíaco en los Estados Unidos, el ingreso y la validación en la base de datos SRTR son parcialmente imperfectos debido a su carácter de registro multicéntrico a gran escala.
Las estrategias para minimizar este desafío son los controles de edición y la validación de datos en el momento de la entrada.
Aunque el registro cubre muchas variables, no se puede descartar por completo la inexactitud potencial de la entrada de datos.
Además, las definiciones de variables en el sistema de informes de UNOS podrían interpretarse de manera diferente a los centros individuales y pueden influir en los resultados.
Por ejemplo, la definición de GF es indistinta en este conjunto de datos.
Por lo tanto, no se pudo diferenciar entre FG primario y FG secundario según lo define el documento de consenso de la ISHLT.
Por lo tanto, la clasificación errónea o la interpretación errónea podrían haber sesgado estos resultados.
Además, debido a la naturaleza del registro, se observa una alta frecuencia de datos faltantes, por ejemplo, anticuerpos reactivos del panel e inmunosupresión, que no se incluyeron en el estudio.
Es importante señalar que en la base de datos de la OPTN no se proporciona ninguna otra clasificación por gravedad o fenotipos de la insuficiencia cardíaca aguda.
Además, los tipos de agentes inotrópicos no se presentan debido a la gran cantidad de datos faltantes.
Con conclusión, en este registro estadounidense de trasplantes a gran escala, se encontraron diferencias importantes entre hombres y mujeres en las características previas al TxC.
Si bien el sexo no predijo la mortalidad por todas las causas o CV, el sexo masculino se identificó como un predictor independiente de CAV y malignidad incluso después del ajuste multivariable.
Estos resultados destacan la necesidad de un seguimiento clínico individualizado y una atención centrada en el paciente en hombres y mujeres.
* Kondziella C, Fluschnik N, Weimann J, Schrage B, Becher PM, Memenga F, Bernhardt AM, Blankenberg S, Reichenspurner H, Kirchhof P, Schnabel RB, Magnussen C. Sex differences in clinical characteristics and outcomes in patients undergoing heart transplantation. ESC Heart Fail. 2023 Aug;10(4):2596-2606. doi: 10.1002/ehf2.14413. Epub 2023 Jun 20. PMID: 37339937; PMCID: PMC10375178.
