Diferencias sexuales en pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre transcatéter del foramen oval permeable

Investigadores de Francia y Canadá publicaron en la edición del 3 de octubre de 2023 del Journal of The American Heart Association las diferencias sexuales en pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre transcatéter del foramen oval permeable*.

Señalan en la introducción  a su trabajo que las mujeres con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidas a cierre del foramen oval permeable, en comparación con los hombres, son más jóvenes, tienen una puntuación de riesgo de embolia paradójica más alta y tienen más migrañas.

Sintetizando sus conclusiones finales vale considerar que

• A pesar de resultados similares del procedimiento, las mujeres parecen presentar mayores incidencias de eventos hemorrágicos durante el seguimiento, sin diferencias en la tasa de accidente cerebrovascular recurrente o ataque isquémico transitorio; sin embargo, la tasa de eventos cerebrovasculares combinados (ictus + ataque isquémico transitorio) parece ser mayor entre las mujeres que entre los hombres.
• Las diferencias de sexo en pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre del foramen oval permeable instan a considerar los factores de riesgo relacionados con el sexo sobre posibles mecanismos adicionales de isquemia cerebral entre pacientes mujeres jóvenes con un foramen oval permeable.
• La selección del tratamiento antitrombótico a largo plazo después del cierre del foramen oval permeable debe realizarse teniendo en cuenta los factores de riesgo isquémico y hemorrágico específicos del sexo y contemplando un posible mayor riesgo de hemorragia entre las pacientes femeninas.

Los pacientes masculinos y femeninos tienen diferencias sustanciales en los factores de riesgo relacionados con el accidente cerebrovascular, incluidas diferencias genéticas en la inmunidad, la coagulación, los factores hormonales, los factores reproductivos, como el embarazo, el parto y los factores sociales, todos los cuales pueden influir en el riesgo de accidente cerebrovascular y tener un impacto clínico en los resultados.

Algunas de estas diferencias iniciales también se han informado previamente en pacientes con accidente cerebrovascular criptogénico/ataque isquémico transitorio (AIT) y foramen oval permeable (FOP).

Aunque existe una gran cantidad de datos sobre las diferencias de sexo en los resultados de varias cardiopatías congénitas, la información sobre las diferencias de sexo en pacientes sometidos a cierre percutáneo del FOP es limitada, dado que la presencia de un FOP se considera normal o una variante anatómica; por lo tanto, no se abordó en estudios antiguos ni se aborda en las guías clínicas actuales sobre el tratamiento de adultos con cardiopatías congénitas.

Para pacientes con accidente cerebrovascular criptogénico, solo las guías canadienses sobre el manejo del accidente cerebrovascular y 1 artículo específico sobre la posición de manejo del FOP abordó parcialmente las consideraciones de diferencia de sexo en pacientes con accidente cerebrovascular relacionado con el FOP.

El único estudio retrospectivo que evaluó las diferencias de sexo en los resultados después del cierre del FOP no mostró diferencias según el sexo, pero el seguimiento se limitó a tres meses.

Sin embargo, estudios recientes informaron diferencias de sexo adicionales entre los pacientes sometidos a cierre del FOP, como posibles diferencias en el tamaño del dispositivo, retraso en el cierre del FOP en pacientes femeninas, y una tasa más alta de fibrilación auricular (FA) posprocedimiento entre pacientes masculinos.

Lo más importante es que varios metaanálisis han demostrado, aunque a partir de análisis de subgrupos, que un papel causal del FOP en el accidente cerebrovascular criptogénico es más probable en pacientes masculinos porque éstos presentaron un mayor beneficio en los resultados clínicos después del cierre del FOP transcatéter. en comparación con pacientes femeninas.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar las diferencias de sexo en el perfil clínico, las características del procedimiento y los resultados a largo plazo de los pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre del FOP.

Existen escasos datos sobre las diferencias de sexo en pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre del foramen oval permeable (FOP).

Este estudio tuvo como objetivo determinar las diferencias de sexo en el perfil clínico, las características del procedimiento y los resultados a largo plazo de pacientes con eventos cerebrovasculares criptogénicos sometidos a cierre del FOP.

Se utilizó una cohorte retrospectiva que incluyó 1.076 pacientes consecutivos sometidos a cierre del FOP debido a un evento cerebrovascular criptogénico.

Los pacientes se dividieron en 2 grupos: 469 (43,6%) mujeres y 607 (56,4%) hombres.

La mediana de seguimiento fue de 3 años (rango intercuartílico, 2 a 8 años).

Las mujeres fueron más jóvenes (46 ± 13 versus 50 ± 12 años; P <0,01) y tuvieron un mayor riesgo de puntuación de embolia paradójica (6,9 ± 1,7 versus 6,6 ± 1,6; P <0,01).

Las características del procedimiento y la terapia antitrombótica posprocedimiento fueron similares.

Durante el seguimiento, no hubo diferencias en la fibrilación auricular (mujeres versus hombres: 0,47 versus 0,97 por 100 pacientes-año; índice de tasas de incidencia [TIR por sus siglas en inglés], 0,55 [IC 95 %, 0,27–1,11]; P = 0,095 ; P ajustado=0,901), accidente cerebrovascular (0,17 versus 0,07 por 100 pacientes-año; TIR, 2,58 [IC del 95%, 0,47–14,1]; P = 0,274; P ajustado = 0,201 ) o ataque isquémico transitorio (0,43 versus 0,18 por 100 pacientes-año). años; TIR, 2,58 [IC 95 %, 0,88–7,54]; P = 0,084; P ajustado = 0,121); sin embargo, las mujeres exhibieron una mayor incidencia de eventos cerebrovasculares isquémicos combinados (0,61 versus 0,26 por 100 pacientes-año; TIR, 2,58 [IC 95%, 1,04–6,39]; P = 0,041; P ajustado = 0,028) y eventos hemorrágicos ( 1,04 versus 0,45 por 100 pacientes-año; TIR, 2,82 [IC del 95 %, 1,41–5,65]; P = 0,003; P ajustado = 0,004).

Los hallazgos de este estudio se pueden resumir de la siguiente manera:

(1) los pacientes masculinos y femeninos sometidos a cierre percutáneo del FOP por accidente cerebrovascular criptogénico o AIT mostraron características iniciales similares, excepto por una edad más joven (y en consecuencia, una puntuación RoPE más alta) y una tasa más alta. de ataques de migraña previos entre pacientes femeninas; La escala RoPE permite estimar la probabilidad de que sea el FOP la causa del ictus, y por lo tanto, predecir el riesgo de recurrencia).

La tendencia general es recomendar el cierre percutáneo en casos seleccionados, o en pacientes que sufren una recurrencia a pesar del tratamiento médico.

(2) no hubo diferencias entre los grupos en el éxito del procedimiento (100%) y las complicaciones (<1%), el tratamiento antitrombótico y la tasa de derivación residual después del procedimiento;

(3) después de una mediana de seguimiento de tres años, las mujeres presentaron una tasa más alta (>2 veces) de eventos hemorrágicos, sin diferencias en la mortalidad, accidente cerebrovascular o AIT entre los grupos; sin embargo, la tasa de eventos cerebrovasculares isquémicos combinados fue mayor entre las mujeres.

Figura 2. Diferencias de sexo entre hombres y mujeres sometidos a cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOP).

Las mujeres con un evento cerebrovascular isquémico criptogénico relacionado con el FOP sometidas a cierre percutáneo del FOP, en comparación con los hombres, presentan diferentes características iniciales, como edad más joven, mayor riesgo de puntuación de embolia paradójica (RoPE) y mayor prevalencia de dislipidemia y enfermedad de las arterias coronarias. No presentan diferencias en las características procesales. Sin embargo, en una mediana de seguimiento de tres años, las mujeres muestran una mayor incidencia de eventos cerebrovasculares isquémicos (accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio combinados) y eventos hemorrágicos. TIR indica la tasa de incidencia.

De acuerdo con estos resultados, estudios previos mostraron una proporción similar de hombres y mujeres sometidos a cierre del FOP debido a un evento tromboembólico criptogénico.

Algunas diferencias de referencia, como la superficie más pequeña en las mujeres, reflejan las diferencias biológicas entre hombres y mujeres.

Sin embargo, no hay una explicación clara para las diferencias de edad entre grupos.

Esta diferencia también se ha observado en un análisis reciente de 19 estudios centrados en las diferencias sexuales en los accidentes cerebrovasculares entre los jóvenes.

Factores de riesgo específicos del sexo, como cambios en el estado hormonal de las mujeres según la edad, el estado gestacional, una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y el uso potencial de terapias hormonales, puede haber jugado un papel en la edad más joven de las mujeres en este estudio.

Sin embargo, la edad más joven de las mujeres determinó una puntuación RoPE más alta, lo que indica una mayor probabilidad de asociación causal entre el FOP y el evento cerebrovascular.

En particular, la puntuación RoPE media de la población general del estudio fue 6,75, ligeramente inferior a 7, que se ha descrito recientemente como el punto de corte ideal porque este valor indica una asociación causal más alta entre el FOP y cualquier evento cerebrovascular determinado.

Sin embargo, este sistema de puntuación tiene algunas limitaciones, y este punto de corte se definió después de finalizar el estudio.

Además, una puntuación RoPE de 6 puntos tiene una fracción atribuible al FOP de 62 y una recurrencia estimada de accidente cerebrovascular/AIT a los 2 años del 8%.

Es bien conocida la mayor prevalencia de migraña entre las mujeres; entre las mujeres jóvenes sanas, la prevalencia varía entre el 18% y el 33%, mientras que es <10% en los hombres jóvenes.

Además, la prevalencia de la migraña ha sido consistentemente mayor entre los pacientes con FOP,  y varios estudios han demostrado que la migraña puede tener una estrecha relación con el FOP.

De manera similar a los resultados de este estudio, en otros recientes se ha informado que el éxito del cierre del FOP llega al 100%, con una tasa baja de complicaciones periprocedimiento.

Curiosamente, Venturini et al describieron un modelo predictivo para la selección del tamaño del dispositivo del FOP considerando 3 factores, aneurisma del tabique auricular, túnel del FOP >10 mm y sexo masculino, siendo todos ellos predictores de un mayor tamaño del disco para el cierre.

Sin embargo, en este estudio, la proporción de pacientes con discos derechos >25 mm fue similar entre hombres y mujeres.

Además, el resultado óptimo final determinado por la ausencia de cortocircuito residual mediante ecocardiografía no estuvo influenciado por el sexo.

Después de una mediana de seguimiento de tres años, aunque no hubo diferencias en las tasas de accidente cerebrovascular o AIT como resultados aislados, las pacientes femeninas sometidas a cierre percutáneo del FOP tuvieron una tasa más alta de eventos cerebrovasculares combinados, y estas diferencias permanecieron significativas después del ajuste.

El único estudio que tuvo como objetivo describir los resultados según el sexo después del cierre percutáneo del FOP tuvo un tiempo medio de seguimiento de 89 días y no mostró diferencias en los eventos cerebrovasculares entre sexos.

Las diferencias observadas entre hombres y mujeres en este estudio sobre los resultados cerebrovasculares también se demostraron previamente en varios metaanálisis de ensayos de cierre transcatéter del FOP versus terapia médica, y estas diferencias se interpretaron como que el cierre del FOP tenía un beneficio mayor en los pacientes masculinos que en las mujeres.

Los pacientes masculinos de estos ensayos mostraron una menor incidencia de eventos cerebrovasculares después del cierre percutáneo del FOP, como se observó en este estudio, lo que sugiere un papel causal más prominente del FOP entre los pacientes masculinos con eventos cerebrovasculares criptogénicos.

La tasa de éxito del 100% del cierre del FOP, la baja tasa de derivación residual y la ausencia de diferencias en el tratamiento antitrombótico entre sexos en este estudio hacen que sea poco probable que los eventos cerebrovasculares después del cierre del FOP estén relacionados con el FOP.

Las diferencias de sexo en el accidente cerebrovascular isquémico son cada vez más reconocidas.

Las mujeres sufren con mayor frecuencia accidentes cerebrovasculares isquémicos en comparación con los hombres a edades más tempranas de 25 años y especialmente después de la menopausia; además, tienen un mayor riesgo de resultados adversos.

Se cree que la asociación entre migraña y accidente cerebrovascular es más prominente en pacientes sin un perfil de riesgo cardiovascular tradicional, similar al perfil clínico observado en esta población general de estudio.

Mecanismos alternativos no asociados con la aterosclerosis, como microembolismos, vasoespasmos en la microvasculatura y disfunción endotelial, pueden estar involucrados en las características fisiopatológicas de los eventos cerebrovasculares en estos pacientes.

Debido a que podrían existir otros factores de riesgo no identificados, particularmente entre pacientes jóvenes con eventos cerebrovasculares criptogénicos, el estudio SECRETO (Buscando explicaciones para el accidente cerebrovascular criptogénico en los jóvenes: revelando la etiología, los desencadenantes y el resultado) (NCT01934725) en curso proporcionará información importante sobre esta población.

Antes del ajuste, había una tendencia a una mayor incidencia de FA sintomática entre los pacientes masculinos; sin embargo, esta diferencia dejó de ser significativa después del ajuste.

Un estudio reciente de Guedeney et al mostró una mayor incidencia de FA entre los pacientes masculinos.

Sin embargo, los autores intentaron identificar la incidencia real de la tasa de FA posprocedimiento, la mitad de la cual fue asintomática, utilizando un registrador de bucle de 4 semanas, lo que podría explicar la diferencia con los resultados aquí expuestos.

Las pacientes femeninas mostraron una mayor incidencia de eventos hemorrágicos durante el seguimiento.

Esto se observó incluso después del ajuste entre grupos.

Esto es importante porque, según las pautas de manejo clínico sobre el cierre del FOP, los pacientes así tratados también deben serlo con terapia antiplaquetaria dual durante 1 a 6 meses después del cierre del FOP, y se recomienda continuar con terapia antiplaquetaria única, generalmente aspirina, durante al menos 5 años después del procedimiento.

Por el contrario, en pacientes sin cierre del FOP, normalmente se recomienda el tratamiento antiplaquetario único, excepto en circunstancias especiales en las que se puede recomendar el tratamiento antiplaquetario doble o la anticoagulación.

Por lo tanto, al menos en los primeros meses después del cierre del FOP, los pacientes están expuestos a un mayor riesgo de hemorragia atribuible al tratamiento antitrombótico posprocedimiento del cierre del FOP.

Se ha demostrado que los pacientes sometidos a cierre del FOP más tratamiento médico que los pacientes que reciben tratamiento médico solo tienen el mismo riesgo de hemorragia.

Sin embargo, entre los pacientes con FOP que permanecen bajo tratamiento médico, se ha documentado un mayor riesgo de hemorragia con la anticoagulación oral en comparación con la terapia antiplaquetaria y se ha confirmado en un metaanálisis que incluyó 14 estudios y 1426 pacientes.

Sin embargo, el único estudio que abordó las diferencias de sexo después del cierre del FOP no logró mostrar ninguna diferencia en los eventos hemorrágicos, pero el tiempo medio de seguimiento fue corto.

Curiosamente, las mujeres premenopáusicas pueden tener un mayor riesgo de hemorragia que los hombres cuando toman terapia anticoagulante.

Además, el dimorfismo sexual y las diferencias de edad en la dinámica de agregación plaquetaria humana son bien conocidos.

Las mujeres tienen una mayor reactividad plaquetaria al inicio del estudio, y la cascada de la coagulación está considerablemente influenciada por las fluctuaciones en el estado hormonal bajo varias circunstancias diferentes.

Debido al diseño del estudio, no se pudo determinar si el aumento de la tasa de sangrado en las mujeres estaba relacionado con el estado de cierre del FOP o si refleja las diferencias subyacentes en las tasas de sangrado entre mujeres y hombres.

Sin embargo, y lo más importante, la concurrencia de una mayor incidencia de eventos cerebrovasculares y una mayor incidencia de eventos hemorrágicos entre las pacientes femeninas debería alentar una mejor selección del tratamiento adaptado al sexo para los pacientes con un evento cerebrovascular asociado al FOP.

Este estudio tuvo varias restricciones; representa un análisis retrospectivo y no predeterminado de datos recopilados prospectivamente.

En este estudio, no se definió si la FA periprocedimiento era transitoria o persistente, y no se utilizó específicamente ningún registrador de bucle de larga duración posprocedimiento para identificar la tasa de FA a corto plazo.

No se recopiló la proporción de pacientes a los que se les realizaron imágenes arteriales específicas durante su tomografía computarizada, resonancia magnética o ambos estudios.

Aunque la mayoría de los pacientes completaron el seguimiento, se reconoce que algunos eventos (particularmente menores) podrían haberse pasado por alto; sin embargo, esto probablemente habría tenido un impacto similar en ambos grupos (hombres y mujeres).

Se sabe que el AIT es un evento isquémico importante y presagia un mayor riesgo de sufrir un nuevo accidente cerebrovascular; sin embargo, debido a su naturaleza, criterios diagnósticos, y similitud con diferentes condiciones patológicas, incluida la migraña, que fue más prevalente entre las pacientes femeninas, su uso como evento de resultado sigue estando limitado por sus propias características.

Aunque todos los eventos neurológicos fueron confirmados por un neurólogo, incluido el resultado del AIT, no hubo ningún comité de adjudicación de eventos para este estudio.

Además, es posible que algunos eventos de AIT hayan sido migrañas complejas en lugar de verdaderos eventos de AIT, especialmente cuando algunos tipos de migraña se han asociado causalmente con FOP, accidente cerebrovascular criptogénico y AIT.

No hubo ningún comité de adjudicación de eventos para este estudio.

Para los eventos hemorrágicos, aunque no hubo diferencias en su gravedad, no se recopiló información sobre el sitio del sangrado.

En conclusión, los pacientes masculinos y femeninos sometidos a cierre percutáneo del FOP por accidente cerebrovascular criptogénico o AIT mostraron características iniciales similares, excepto por la edad más joven, la puntuación RoPE más alta y la mayor prevalencia de ataques de migraña previos entre las mujeres.

A pesar del éxito del procedimiento y las tasas de derivación residual similares después del cierre del FOP, las mujeres mostraron una mayor incidencia de eventos hemorrágicos después de una mediana de seguimiento de tres años.

Además, aunque no hubo diferencias en las tasas de accidente cerebrovascular o AIT como eventos aislados, las pacientes femeninas tuvieron una tasa más alta de eventos cerebrovasculares isquémicos combinados, una diferencia que siguió siendo significativa después del ajuste.

Estas diferencias enfatizan la necesidad de considerar los factores sexuales sobre los posibles mecanismos adicionales de isquemia cerebral entre pacientes mujeres jóvenes con FOP y la selección apropiada de terapia antitrombótica a largo plazo considerando los factores de riesgo isquémico y hemorrágico específicos del sexo.

Además, el diseño de ensayos futuros sobre eventos cerebrovasculares criptogénicos y cierre del FOP debe incluir un enfoque apropiado adaptado al sexo.

* Farjat-Pasos JI, Guedeney P, Houde C, Alperi A, Robichaud M, Côté M, Montalescot G, Rodés-Cabau J. Sex Differences in Patients With Cryptogenic Cerebrovascular Events Undergoing Transcatheter Closure of Patent Foramen Ovale. J Am Heart Assoc. 2023 Oct 3;12(19):e030359. doi: 10.1161/JAHA.123.030359. Epub 2023 Sep 30. PMID: 37776218.