Dimorfismos sexuales, terapia antihormonal y arritmias cardíacas
En la edición del 2 de febrero de 2021 del International Journal of Molecular Sciences, autores franceses y estadounidenses publicaron un artículo de revisión que abordó el tema de los dimorfismos sexuales, la terapia antihormonal y la ocurrencia de arritmias cardíacas*.
El dimorfismo sexual es definido como las variaciones en la fisonomía externa, como forma, coloración o tamaño, entre machos y hembras de una misma especie
Por otro lado e introduciendo el tema, los autores señalan que el intervalo QT del electrocardiograma, que representa la duración total de la despolarización y repolarización ventricular, se mide desde el inicio del complejo QRS hasta la terminación de la onda T.
El intervalo QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca y normalmente oscila entre 350 y 450 milisegundos (ms) en hombres y 360 a 460 ms en mujeres.
Los valores por debajo y por encima de estos límites sugieren canalopatías subyacentes.
Existen muchas fórmulas de corrección de frecuencia ampliamente utilizadas para calcular el QTc, a saber, las de Bazett, Fridericia, Framingham y Hodge, todas con sus propios méritos y desventajas, que normalizan el intervalo QT obtenido en una duración de ciclo determinada a 60 latidos / min.
El intervalo QTc es un marcador de riesgo de arritmia ventricular ampliamente utilizado. De hecho, el QTc prolongado se asocia con un mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsade de pointes (TdP) que puede ser fatal con muerte súbita cardíaca (MSC).
En comparación con los valores normales de QTc, el riesgo de TdP aumenta de 2 a 3 veces si el intervalo QTc supera el umbral de 500 ms e incluso más si supera los 550 ms.
La repolarización ventricular, reflejada por el intervalo QT, es un proceso heterogéneo que puede verse afectado por una variedad de factores, siendo los principales determinantes la frecuencia cardíaca, la actividad autónoma, la edad y el sexo tanto en condiciones adquiridas como congénitas.
Revisado extensamente en otro lugar, la repolarización ventricular está modulada en gran medida por los canales de salida del potasio donde se producen perturbaciones por enfermedades adquiridas como trastornos estructurales (isquemia miocárdica, bloqueo de rama, antiarrítmicos, alteraciones electrolíticas) o trastornos congénitos con pérdida o ganancia de función debidos a las mutaciones que afectan a los canales de potasio, que pueden provocar una prolongación del QT (síndrome de QT largo congénito (SQTL)) o un acortamiento (síndrome de QT corto, síndromes de onda J), respectivamente, y en última instancia, proarritmias.
La prevalencia e incidencia de los trastornos proarrítmicos cardíacos suelen estar influidas por el sexo debido a efectos hormonales específicos sobre el intervalo QT, con predilección de determinadas canalopatías hacia las mujeres frente a los hombres.
El síndrome de QT largo adquirido (LQTS por sus siglas en inglés), que es principalmente inducido por fármacos (diLQTS), a menudo es secundario a defectos en las corrientes de repolarización ventricular (corriente de potasio rectificadora retardada rápida [IKr]) asociado con un alargamiento excesivo de la duración del potencial de acción (APD por sus siglas en inglés) y es más prevalente en mujeres.
El LQTS congénito (cLQTS) es un síndrome de arritmia hereditario debido a una disfunción genética de los canales iónicos cardíacos que alteran el potencial de acción.
El seguimiento de una gran población de cLQTS de 1710 pacientes durante una mediana de 7,1 años destacó que el sexo femenino es un predictor independiente de eventos potencialmente mortales (HR: 1,70; IC del 95%: 1,00 a 2,88; p = 0,048).
Por el contrario, el síndrome de Brugada (SBr) y el síndrome de repolarización precoz (ERS por sus siglas en inglés) son más frecuentes en hombres y se deben a un gradiente de voltaje transmural creado por un desequilibrio en las corrientes iónicas cardíacas involucradas en la fase 1 del potencial de acción, específicamente una pérdida de función de la corriente de despolarización de entrada de sodio (INa) o calcio (ICa) y una ganancia de función de la corriente transitoria de potasio de salida (Ito).
Esto conduce a la presencia de una muesca de potencial de acción descrita como una «onda J» o arrastre de la porción terminal del QRS, clásico de los «síndromes de onda J» de BrS y ERS. Las alteraciones en estos canales iónicos cardíacos específicos se han localizado en el tracto de salida del ventrículo derecho y, por lo general, en la pared del ventrículo izquierdo inferior en SBr y ERS, respectivamente.
El SQTL, el SBr y el ERS favorecen diferentes formas de arritmias ventriculares malignas, por ejemplo, TdP para el SQTL y taquicardia ventricular para el SBr y el ERS que pueden producir fibrilación ventricular (FV) y, si se mantiene, MSC.
Esta prevalencia específica de sexo de SQTL, SBr y ERS se explica en parte por el hecho de que los andrógenos acortan la duración del APD y del QT, mientras que su privación tiene efectos opuestos.
Aún falta la literatura actual sobre sustratos arritmogénicos y diferencias en la susceptibilidad a ciertas arritmias ventriculares entre los diferentes sexos. Por ejemplo, el mecanismo detrás de una menor incidencia de MSC en mujeres en comparación con los hombres a pesar de controlar la cardiopatía estructural concomitante (isquemia, insuficiencia cardíaca) o la base biológica específica del sexo de la tendencia de las mujeres a desarrollar SQTL adquirido más que los hombres con el uso de terapias antiarrítmicas de clase IA y III que los hombres aún no se ha esclarecido claramente y permanece bajo investigación.
Además, las mujeres suelen estar infrarrepresentadas en los principales ensayos clínicos aleatorizados, como las terapias antiarrítmicas, la prevención primaria de la ECF o las terapias de resincronización cardíaca, lo que dificulta la generalización de los resultados de los estudios y sus aplicaciones clínicas a ambos sexos.
Ahora, con el aumento del uso de terapias hormonales exógenas en ciertos cánceres, terapia recreativa, planificación familiar y tratamiento transgénero, comprender el papel del dimorfismo sexual en el riesgo de proarritmias cardíacas es de absoluta importancia.
En esta revisión detallada, es destacada la importancia de comprender la fisiología del dimorfismo sexual a través de una discusión pormenorizada de los efectos de las hormonas específicas del sexo en los estados fisiológicos y patológicos y el uso exógeno sobre la variación del QTc y la predisposición a las proarritmias.
Como conclusiones de esta revisión se manifiesta que grandes estudios han demostrado que el diLQTS y TdP son más prevalentes en mujeres que en hombres, en contraste con ERS y BrS que son más frecuentes en hombres.
Esto puede explicarse, en parte, por los niveles circulantes de testosterona, ya que el hipogonadismo masculino o ADT atenúa las características del ERS y del ECG de Brugada y la diferencia de 10 a 20 mseg en el QTc entre hombres y mujeres.
La susceptibilidad a diLQTS es variable en mujeres dependiendo de la fase menstrual, con mayor riesgo durante la fase folicular cuando la relación estradiol / progesterona es alta frente a la fase lútea caracterizada por niveles altos de progesterona.
Las terapias hormonales exógenas pueden alterar la penetrancia clínica de estos fenotipos de pro-arritmia cardíaca, particularmente en pacientes con predisposición congénita, lo que enfatiza la necesidad de una monitorización cuidadosa y una evaluación del riesgo en estos pacientes.
* Grouthier V, Moey MYY, Gandjbakhch E, Waintraub X, Funck-Brentano C, Bachelot A, Salem JE. Sexual Dimorphisms, Anti-Hormonal Therapy and Cardiac Arrhythmias. Int J Mol Sci. 2021 Feb 2;22(3):1464. doi: 10.3390/ijms22031464. PMID: 33540539; PMCID: PMC7867204.
