Doxorrubicina + sildenafil: ¿asociación útil?

Los medicamentos dentro de la clase de antraciclinas, que incluyen doxorrubicina, daunorrubicina e idarrubicina, se usan comúnmente en los regímenes quimioterapéuticos para tratar diversas neoplasias sólidas y hematológicas.

Una importante toxicidad relacionada con su uso que afecta a los sobrevivientes de cáncer, es la disfunción cardíaca de aparición tardía, lo cual es una importante limitación para su indicación segura en estos pacientes.

Estudios preclínicos en ratones han sugerido que el sildenafil puede aumentar el índice terapéutico de la doxorrubicina a través de presentar un efecto antitumoral y un efecto de protección de la cardiotoxicidad. El sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) comúnmente utilizado para la hipertensión pulmonar y la disfunción eréctil que antes de la exposición a doxorrubicina evitó la apoptosis de los cardiomiocitos y el desorden miofibrilar, como lo demuestra la distribución anormal de desmina, la falta de integridad de la línea Z y la agregación anormal de desmina citoplásmica en animales tratados con aquel antitumoral.

Esto motivó que un grupo de autores de EEUU publicara en la revista londinense Cardio-oncology un pequeño estudio aleatorizado de regímenes de quimioterapia basados ​​en doxorrubicina, con y sin sildenafil, con análisis de marcadores cardíacos intermedios para evaluar si se confirmaba o no tal aseveración*.

Este trabajo será comentado hoy en la NOTICIA DEL DÍA.

En efecto, la exposición a las antraciclinas  se correlaciona positivamente con la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), lo que las limita como una opción terapéutica.

El dexrazoxano ha sido evaluado como cardioprotector; sin embargo, el uso clínico de esta droga ha sido limitado ya que aumenta la toxicidad hematológica, y su impacto en la efectividad clínica ha sido controvertido.

La FDA ha aprobado el uso de dexrazoxano en pacientes con cáncer de mama metastásico que han recibido esquemas de ≥ 300 mg / m2 de exposición a la doxorrubicina.

El dexrazoxano también se usa para la administración prolongada de doxorrubicina en pacientes con sarcoma de tejido blando metastásico en combinación con olaratumab.

Por otro lado la utilización de marcadores cardíacos para predecir o evaluar el efecto cardiotóxico de las antraciclinas ha demostrado ser prometedora. Sin embargo, no existe consenso para monitorear o predecir pacientes con mayor riesgo de presentar este efecto.

En ese sentido se ha demostrado que los niveles basales de troponina T de alta sensibilidad elevados se asocian con descensos de la FEVI después de la terapia con antraciclinas aunque sin embargo, no se asoció a la ICC en los sobrevivientes de cáncer infantil.

Asimismo se ha demostrado que la troponina I cardíaca (cTnI) identifica a los pacientes de alto riesgo y predice el desarrollo de insuficiencia cardíaca irreversible en pacientes que reciben trastuzumab.

También se ha demostrado que la elevación de cTnI inmediatamente después del tratamiento y un mes después de la finalización se correlaciona con descensos posteriores de la FEVI y se ha informado que los péptidos natriuréticos (p. Ej., Péptido natriurético pro-cerebro N-terminal [NT-proBNP]) pueden servir como un biomarcador que puede identificar la cardiotoxicidad posterior asociada a la quimioterapia.

De manera similar, el inhibidor de la fosfodiesterasa de acción prolongada tadalafil mejoró la FEVI en ratones e impidió la apoptosis cardiomiocítica después del tratamiento con doxorrubicina a través de mecanismos que implican la regulación al alza del cGMP y la enzima antioxidante mitocondrial MnSOD sin interferir con sus beneficios quimioterapéuticos.

Sobre la base de estos datos preclínicos, fue planteada la hipótesis de que la adición de sildenafil podría servir como un cardioprotector durante la terapia con doxorrubicina. El estudio no fue diseñado para evaluarlo como un agente anticanceroso adyuvante, aunque otros estudios están en curso en ese sentido (NCT02466802, NCT01817751).

Se evaluó así la seguridad de la administración concurrente de sildenafil durante la quimioterapia basada en doxorrubicina. Además, se monitorizaron los biomarcadores séricos antes, durante y después de la exposición a la doxorrubicina para cada ciclo, para identificar el impacto, si lo hay, que el momento de la elevación del marcador puede tener sobre la disfunción sistólica posterior.

Los pacientes fueron seguidos con ecocardiogramas en serie, incluyendo imágenes de Doppler tisular para evaluar si los cambios en la FEVI o el strain estaban asociados con cambios en los biomarcadores séricos

Los autores intentaron confirmar la seguridad de agregar sildenafil a la quimioterapia basada en doxorrubicina y evaluar el péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) N-terminal y la troponina I cardíaca de alta sensibilidad (hsTnI) como marcadores tempranos de cardiotoxicidad inducida por antraciclina.

Fueron así aleatorizados 27 pacientes (edades 31-77, -92,3% mujeres-) que recibían quimioterapia con doxorrubicina estándar sola o con la adición de sildenafil.

El estudio no fue cegado lo que constituye una limitante metodologica.

Se administró sildenafil 100 mg por vía oral diariamente durante la terapia; los pacientes tomaron sildenafil tres veces al día, el día de la doxorrubicina.

La dosificación de doxorrubicina y el programa dependían del régimen de tratamiento. La ecocardiografía se obtuvo antes del inicio del tratamiento y rutinariamente hasta 4 años después. NT-proBNP y hsTnI se obtuvieron con cada ciclo antes, 1-3 h después y 24 h después de la doxorrubicina.

Catorce pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia estándar con doxorrubicina sola (14 tratados y analizados), mientras que 13 pacientes fueron aleatorizados al grupo experimental de doxorrubicina y sildenafil (10 tratados y analizados).

No se observó señal de toxicidad con la adición de sildenafil a los regímenes basados ​​en doxorrubicina. No hubo diferencias estadísticas entre los brazos de tratamiento en relación con el cambio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo medio (FEVI) entre la primera y la última evaluación.

En ambos brazos, los niveles de hsTnI aumentaron con el tiempo; sin embargo, la hsTnI elevada no se asoció con disminuciones en la FEVI.

Por lo tanto la adición de sildenafil fue segura, pero no ofreció cardioprotección después del tratamiento con doxorrubicina. Se observaron aumentos en los niveles de hsTnI a lo largo del tiempo, pero las elevaciones durante la terapia no se correlacionaron con disminuciones posteriores en la FEVI.

Si bien la muestra fue de muy pequeño tamaño y se constataron fallas metodológicas, las observaciones no dejan de ser interesantes, ameritando la realización de nuevos estudios que aporten datos más contundentes, por la relevancia de hallar propuestas que acoten la cardiotoxicidad de las antraciclinas.

* Poklepovic A, Qu Y, Dickinson M, Kontos MC, Kmieciak M, Schultz E, Bandopadhyay D, Deng X, Kukreja RC. Randomized study of doxorubicin-based chemotherapy regimens, with and without sildenafil, with analysis of intermediate cardiac markers. Cardiooncology. 2018;4. pii: 7. doi: 10.1186/s40959-018-0033-2. Epub 2018 Aug 29.