Efecto de los simbióticos sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con hígado graso no alcohólico
Investigadores chinos realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis con evaluación GRADE de ensayos clínicos que hubieran evaluado el efecto de los simbióticos sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes portadores de hígado graso no alcohólico y publicaron sus observaciones en la edición del 26 de mayo de 2025 del BMC Gastroenterology*; este artículo será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Los simbióticos son productos que contienen tanto probióticos como prebióticos.
Los probióticos son microorganismos beneficiosos para la salud, mientras que los prebióticos son nutrientes que estos microorganismos utilizan para crecer y prosperar.
La combinación de ambos en un producto simbiótico puede mejorar la salud intestinal y el bienestar general
Los autores iniciaron su publicación indicando que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA ó NAFLD por sus siglas en inglés de non-alcoholic fatty liver disease) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, afectando aproximadamente al 25-32% de la población mundial, con tasas de prevalencia que varían del 5 al 18% en Asia al 20-30% en los países occidentales.
La incidencia de EHGNA y su forma progresiva, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA o NASH por sus siglas en inglés de non-alcoholic steatohepatitis), ha aumentado un 1,35% anualmente, con casos que aumentaron de 19,34 millones en 1990 a 29,49 millones en 2017.
Los principales factores de riesgo para la EHGNA incluyen obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión.
Las estrategias de tratamiento actuales se centran principalmente en modificaciones del estilo de vida, como pérdida de peso, dietas bajas en calorías y ejercicio aeróbico, que han demostrado reducir la acumulación de grasa hepática y mejorar el metabolismo hepático.
Investigaciones recientes han revelado el importante papel de la microbiota intestinal en la fisiopatología de la EHGNA.
Se han identificado tres mecanismos principales que vinculan la microbiota intestinal con el manejo de la EHGNA:
(a) la generación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que sirven como fuente de energía para los colonocitos, regulan el metabolismo de la glucosa y los lípidos, y presentan propiedades antiinflamatorias;
(b) la regulación del metabolismo de los ácidos biliares mediante la conversión de ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios; y
(c) la iniciación o protección contra la inflamación local y sistémica a través de la endotoxemia metabólica
Los simbióticos pueden tener efectos sinérgicos en el tracto intestinal al incluir sustratos y microorganismos beneficiosos.
Se ha sugerido que los simbióticos, que combinan prebióticos y probióticos, ejercen efectos sinérgicos en el tracto intestinal al mejorar la supervivencia del huésped y aumentar la población de bacterias beneficiosas en el tracto gastrointestinal.
Varios estudios indican que la suplementación con simbióticos puede mejorar el metabolismo de los lípidos, la resistencia a la insulina, los mediadores inflamatorios y los marcadores de enzimas hepáticas al afectar la composición y la función de las bacterias intestinales.
Sin embargo, la evidencia existente presenta hallazgos contradictorios con respecto al impacto potencial de la suplementación con simbióticos en el tratamiento clínico de personas con EHGNA.
Algunos ensayos controlados aleatorios (ECA) han informado mejoras significativas en las enzimas hepáticas, los perfiles lipídicos y los marcadores inflamatorios con el uso de simbióticos, mientras que otros han encontrado efectos mínimos o nulos.
Estas discrepancias pueden atribuirse a variaciones en el diseño del estudio, las formulaciones simbióticas, las dosis y las poblaciones de pacientes.
Dado el creciente número de estudios primarios, incluyendo RCTs, que investigan el papel de los simbióticos en el manejo de NAFLD, es esencial una evaluación exhaustiva de todos los estudios previos.
Se han realizado varios estudios de metaanálisis para evaluar el efecto de los simbióticos en los factores de riesgo cardiometabólico.
Si bien los estudios previos han abordado poblaciones más amplias, la investigación aquí comentada se dirigió específicamente a individuos con NAFLD, proporcionando información sobre los efectos de los simbióticos dentro de este grupo en particular.
Además, con el empleo de criterios de inclusión estrictos y análisis estadísticos avanzados que incluyeron un análisis exhaustivo de subgrupos, meta-regresión, análisis de sensibilidad y una evaluación GRADE, el estudio tuvo como objetivo proporcionar evidencia sólida y confiable sobre la eficacia de los simbióticos en el manejo de NAFLD.
Por lo tanto, este estudio de metaanálisis tuvo como objetivo evaluar el efecto del simbiótico en los factores de riesgo cardiometabólico, incluidos el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura (CC), los triglicéridos (TG), el colesterol total (CT), el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), la proteína C reactiva (PCR), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica en pacientes con EHGNA.
En resumen, varios estudios han revelado que los simbióticos han sido beneficiosos para el manejo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), pero los hallazgos fueron contradictorios.
El objetivo de los investigadores chinos fue entonces, evaluar el efecto de la suplementación con simbióticos sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con EHGNA.
Para ello de realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva para identificar estudios relevantes hasta julio de 2024, incluyendo publicaciones de Pubmed, Embase, Cochrane, Scopus y Web of Science.
Se utilizó la diferencia de medias estandarizada (DME ó SMD por sus siglas en inglés de standardized mean difference) y se presentaron los datos con un intervalo de confianza (IC) del 95%.
Se incluyeron dieciséis ECA que involucraron a pacientes con EHGNA y suplementación simbiótica.
No se encontraron efectos significativos en la presión arterial (PAS: SMD − 6,68, p = 0,234; PAD: SMD − 4,31, p = 0,391), medidas antropométricas (peso: SMD − 0,78, p = 0,126; IMC: SMD − 0,21, p = 0,182; circunferencia de la cintura: SMD − 0,53, p = 0,095), o perfil lipídico (triglicéridos: SMD − 3,67, p = 0,266; colesterol total: SMD − 0,61, p = 0,059; lipoproteína de baja densidad: SMD − 3,09, p = 0,215; lipoproteína de alta densidad: SMD 0,49, p = 0,219).
Los simbióticos redujeron significativamente los niveles de PCR (SMD − 1,83, p = 0,019), pero no tuvieron un efecto significativo sobre el TNF-α (SMD − 1,95, p = 0,087).
El simbiótico provocó una reducción significativa del peso tras el ajuste del sesgo de publicación (SMD − 1,16, p < 0,05).
Sometiendo a debate sus observaciones, los autores afirmaron que en el presente estudio, se revisaron 15 RCTs, y los hallazgos indicaron que la suplementación con simbióticos no produjo una reducción significativa en la presión arterial, índices antropométricos, o parámetros del perfil lipídico en pacientes con NAFLD.
Sin embargo, se observó una reducción significativa de peso después de un ajuste por sesgo de publicación.
Los análisis de subgrupos no revelaron efectos moderadores significativos de las características del estudio tales como duración y calidad en los resultados de la presión arterial, mientras que el IMC se redujo significativamente en individuos mayores de 50 años.
Además, los niveles de colesterol total se redujeron significativamente en estudios con tamaños de muestra más pequeños y participantes más jóvenes.
Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra de los subgrupos mencionados, la potencia de estos hallazgos fue reducida.
Como resultado, la interpretación de los resultados en estos subgrupos debe hacerse con cautela.
Los simbióticos redujeron significativamente los niveles de PCR, pero no tuvieron efecto sobre el TNF-α.
Es importante destacar que la reducción general en PCR se alineó con los resultados de estudios de alta calidad, lo que sugirió robustez en este hallazgo.
Estos hallazgos sugirieron también que, si bien los simbióticos pudieron tener un posible efecto antiinflamatorio, su impacto sobre los factores de riesgo metabólicos y cardiovasculares en la EHGNA no fue concluyente.
El análisis de sensibilidad reveló que los hallazgos generales fueron en gran medida robustos; sin embargo, marcadores específicos mostraron cambios cuando se excluyeron ciertos estudios.
Para el peso y el IMC, la exclusión de los estudios de Ekhlasi et al. y Malaguarnera et al. resultó en una reducción significativa en el tamaño del efecto, lo que sugirió que estos estudios tuvieron una influencia notable en las estimaciones agrupadas.
De manera similar, para colesterol total, la omisión de los estudios de Scorlett et al. y Mitrović et al. condujo a una reducción significativa, lo que indica su impacto en los hallazgos generales.
Este problema, junto con la alta heterogeneidad observada en todos los marcadores examinados, hizo que las conclusiones definitivas y la generalización de los efectos simbióticos en estos marcadores fueran inciertas y requirieran una interpretación cautelosa.
Como resultado, se necesitan estudios de alta calidad con tamaños de muestra adecuados en diferentes dosis y duraciones en todos los grupos de edad adulta para evaluar los efectos de los simbióticos sin heterogeneidad.
Para el IMC, el peso, el CC, el HDL, la PAD y la PCR, estos factores se identificaron como fuentes de heterogeneidad.
Además, la evaluación del sesgo de publicación reveló hallazgos mixtos en los marcadores analizados.
Si bien la prueba de Begg no indicó efectos de estudios pequeños para la mayoría de los resultados, la prueba de Egger sugirió un sesgo potencial, en particular para la PAS, el peso, los TG, el C-LDL, el C-HDL y la PCR.
El análisis de recorte y relleno (técnica utilizada en metaanálisis para evaluar y ajustar el posible sesgo de publicación) lo confirmó en el peso, los TG, el C-LDL, el C-HDL y la PCR, ya que los estudios imputados adicionales alteraron el tamaño del efecto agrupado.
En particular, después de ajustar los estudios faltantes, el tamaño del efecto del peso y la PCR aumentó, lo que sugirió que los resultados observados pudieron estar influenciados por la falta de informes de estudios negativos o de pequeña escala.
Sin embargo, para la mayoría de los demás marcadores, el método de recorte y relleno no cambió significativamente las conclusiones generales, lo que reforzó la solidez de los hallazgos primarios a pesar de la presencia de cierto sesgo de publicación.
Estos hallazgos resaltaron la necesidad de realizar futuros ensayos a gran escala y de alta calidad para minimizar el sesgo potencial y garantizar una estimación más precisa de los efectos simbióticos.
Los valores P no deben usarse incorrectamente para juzgar los efectos clínicos de los simbióticos.
Sin embargo, la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para la PCR no se ha establecido universalmente, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica de esta reducción.
Generalmente, los niveles de PCR inferiores a 1,0 mg/L se consideran de bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Con respecto al peso, los estudios han demostrado que una reducción de peso de aproximadamente 5 kg puede llevar a una mejoría absoluta del 5% en la esteatosis hepática.
Cada 6 kg adicionales perdidos se correlaciona con una mejoría adicional del 5% en la esteatosis.
La evaluación de los valores basales reveló que el tamaño del efecto calculado podría no ser clínicamente significativo.
Por lo tanto, la suplementación con simbióticos solo puede considerarse un agente terapéutico complementario.
Debe administrarse con otros enfoques terapéuticos, como modificaciones en la dieta y ejercicio, para robustecer sus efectos clínicos sobre la EHGNA.
Además, los efectos no significativos de la suplementación simbiótica sobre la presión arterial, los índices antropométricos y los perfiles lipídicos en los análisis primarios sugirieron beneficios clínicos limitados en estos parámetros para los pacientes con EHGNA.
En términos de evaluación de seguridad y los efectos a largo plazo de los simbióticos, el análisis de subgrupos y la metarregresión no identificaron ninguna asociación significativa entre la duración del estudio y los tamaños del efecto.
Además, ninguno de los estudios incluidos informó efectos adversos de los simbióticos que llevaran a la interrupción del tratamiento, lo que sugirió un perfil de seguridad favorable.
La evidencia actual sugiere que los simbióticos son generalmente seguros para el consumo.
La mayoría de los estudios no han informado efectos adversos significativos que lleven a la interrupción del tratamiento.
La seguridad de los simbióticos depende de las cepas específicas de probióticos y los tipos de prebióticos utilizados.
Es esencial que estas combinaciones se sometan a pruebas rigurosas y reciban la aprobación de agencias de seguridad reconocidas para garantizar su seguridad y pureza.
Una revisión de ensayos controlados aleatorios sobre probióticos, prebióticos y simbióticos encontró que muchos estudios informaron poca o ninguna información sobre eventos adversos.
Esto resaltó la necesidad de informes de seguridad más completos en futuras investigaciones.
Metaanálisis previos han investigado el efecto de los simbióticos en los factores metabólicos en la EHGNA.
Hadi et al. (2019) encontraron que los simbióticos tuvieron un efecto favorable en el CT, el C-LDL y los TG, pero ningún impacto significativo en la CC y el C-HDL.
Esto difirió de los hallazgos de este estudio, probablemente debido a la inclusión de siete nuevos estudios en el análisis.
Un metaanálisis más reciente realizado en 2024, que incluyó 11 estudios elegibles, informó una mejora significativa en los niveles de C-HDL en pacientes con EHGNA después del tratamiento con simbióticos.
Sin embargo, este estudio pasó por alto varios estudios relevantes.
Aunque se han realizado otros estudios en este campo, todos tuvieron ciertas limitaciones, como la ausencia de una evaluación GRADE, la omisión de estudios relevantes y análisis estadísticos limitados.
La investigación realizada por los autores buscó abordar estas deficiencias mediante un análisis estadístico más exhaustivo y la evaluación de la certeza de la evidencia mediante el método GRADE, lo que garantizó una evaluación más rigurosa de la calidad general de los hallazgos.
Además, otra diferencia entre este estudio y estudios previos radicó en los criterios de inclusión.
La mayoría de los estudios previos se centraron en poblaciones sin EHGNA, mientras que este análisis de autores chinos, se centró específicamente en personas con EHGNA.
En estos pacientes, la disbiosis a menudo conduce a un crecimiento excesivo de bacterias patógenas y una reducción de bacterias beneficiosas.
La evidencia emergente indica que la disbiosis de la microbiota intestinal influye significativamente en las vías metabólicas e inflamatorias asociadas con la EHGNA.
Las alteraciones en el microbioma intestinal pueden alterar la barrera intestinal, lo que lleva a una mayor permeabilidad.
Esto permite que las endotoxinas, como los lipopolisacáridos (LPS), ingresen al torrente sanguíneo y lleguen al hígado, desencadenando inflamación hepática y contribuyendo a la progresión de la EHGNA.
Además, la disbiosis puede conducir a la producción de metabolitos dañinos, como el N-óxido de trimetilamina (TMAO), que se ha relacionado con la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
Los simbióticos, que combinan probióticos (bacterias beneficiosas) y prebióticos (fibras no digestibles que promueven el crecimiento de bacterias beneficiosas), ayudan a restaurar un equilibrio saludable de la microbiota intestinal para mejorar los factores de riesgo cardiovascular.
Esta restauración reduce la producción de endotoxinas (LPS) de las bacterias patógenas, disminuyendo así la inflamación del hígado al inhibir la vía del factor nuclear kappa-B (NF-κB).
Además, los simbióticos mejoran la integridad de la barrera intestinal al aumentar la expresión de proteínas de unión estrecha, como la ocludina y la claudina.
Una barrera intestinal más fuerte previene la transferencia de toxinas dañinas al hígado, mejorando la función hepática y reduciendo la inflamación.
Las bacterias intestinales fermentan los prebióticos en ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato, propionato y butirato, que interactúan con los receptores acoplados a la proteína G (GPR41 y GPR43) en las células intestinales.
Esta interacción estimula la producción de hormonas como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), el péptido YY (PYY) y la leptina, que en conjunto ayudan a reducir la ingesta calórica.
Además, los AGCC mejoran la función mitocondrial, reducen la síntesis de colesterol y potencian la oxidación de ácidos grasos.
También influyen en el metabolismo de los ácidos biliares, aumentan la conversión de colesterol y la absorción de lípidos, y mejoran la sensibilidad a la insulina, lo que conduce a mejores perfiles lipídicos.
La efectividad de los simbióticos en la modulación de los perfiles lipídicos, el IMC y la CC entre los pacientes con EHGNA puede verse influenciada por las variaciones individuales en la composición de la microbiota intestinal.
Si bien los simbióticos están diseñados para restablecer un equilibrio saludable de las bacterias intestinales, lo que lleva a mejoras metabólicas, su eficacia puede variar según el paisaje microbiano existente.
Por ejemplo, un estudio demostró que la suplementación con simbióticos disminuyó significativamente el IMC, el porcentaje de grasa corporal, la CC y los niveles séricos de LDL-C en personas con obesidad.
Por el contrario, otro análisis exhaustivo encontró que la introducción de simbióticos no produjo alteraciones notables en el peso corporal, el IMC, la circunferencia de la cintura o el porcentaje de grasa corporal.
Estas discrepancias sugirieron que la composición basal de la microbiota intestinal de un individuo y los antecedentes genéticos pudieron desempeñar un papel fundamental en la determinación de los resultados metabólicos de las intervenciones simbióticas.
Por lo tanto, podrían ser necesarios enfoques personalizados que consideren el estado inicial del microbioma intestinal para optimizar los efectos terapéuticos de los simbióticos en el metabolismo lipídico y las medidas antropométricas en pacientes con EHGNA.
Los autores admitieron que el presente metaanálisis presentó varias limitaciones.
En primer lugar, se observó una heterogeneidad significativa en todos los marcadores analizados, lo que podría limitar la fiabilidad de las estimaciones agrupadas y reducir la generalización de los hallazgos.
A pesar de los análisis de subgrupos y de metarregresión, en algunos casos no se identificaron completamente las fuentes de heterogeneidad.
En segundo lugar, la eficacia de los suplementos simbióticos permaneció incierta debido a variables de confusión, como los antecedentes genéticos y la duración de la EHGNA.
Asimismo, los hallazgos se vieron afectados por las diferencias en el número y tipo de microorganismos probióticos, el tipo de prebiótico utilizado y los métodos empleados para medir los resultados.
En tercer lugar, si bien algunos marcadores no mostraron evidencia de sesgo de publicación, otros, como el peso, el c-LDL, el c-HDL y la PCR, mostraron efectos propios de estudios pequeños.
El análisis de recorte y relleno se ajustó para considerar la posible ausencia de estudios, pero persiste la posibilidad de sesgo residual.
En cuarto lugar, ciertos análisis de subgrupos, en particular los basados en la calidad, la edad y la duración del estudio, incluyeron un número reducido de estudios, lo que reduce la potencia estadística.
Esto exige una interpretación cautelosa de los hallazgos de los subgrupos.
Además, debido a una variación en los tipos de probióticos y prebióticos del suplemento simbiótico, no fue posible el análisis de subgrupos basado en el tipo de suplemento.
Quinto, los estudios incluidos utilizaron diferentes cepas y dosis de probióticos y prebióticos, así como duraciones de intervención variables, lo que pudo haber influido en los resultados y contribuido a la heterogeneidad.
Además, la mayoría de los estudios incluidos se realizaron en poblaciones específicas (p. ej., cohortes iraníes o grado 1-3 de NAFLD), lo que limita la validez externa de los hallazgos a otras etnias o regiones geográficas, así como al estadio de la enfermedad.
Además, debido a esta limitación, no fue posible el análisis de subgrupos basado en la población del estudio.
Las investigaciones futuras deben considerar poblaciones más diversas.
Sexto, no se realizó un análisis de dosis-respuesta porque los simbióticos constan de dos componentes, probióticos y prebióticos, lo que hace imposible interpretar los resultados basándose en una única relación dosis-respuesta.
Además, algunos estudios no especificaron la dosis de cada componente individual del simbiótico.
El protocolo de estudio está registrado en la base de datos PROSPERO.
Se empleó una estrategia de búsqueda sistemática y detallada para asegurar la inclusión de todos los estudios relevantes.
Además, el uso de la herramienta GRADE para evaluar la certeza de la evidencia ayudó a determinar la validez de los resultados obtenidos.
Este estudio proporciona un metaanálisis detallado de múltiples marcadores clínicamente relevantes en la EHGNA, incluyendo biomarcadores inflamatorios, perfil lipídico, índices antropométricos y presión arterial, ofreciendo una evaluación integral de la suplementación con simbióticos.
El uso de análisis de sensibilidad, análisis de subgrupos y metarregresión, y la evaluación del sesgo de publicación reforzaron la validez de los hallazgos.
Las investigaciones futuras deberían centrarse en la realización de RCTs a largo plazo con diversas poblaciones para evaluar la eficacia y seguridad sostenidas de los simbióticos en la mejora de los resultados cardiovasculares en pacientes con EHGNA.
Es fundamental utilizar medidas de resultados estandarizadas, como biomarcadores uniformes y validados, para mejorar la comparabilidad entre estudios.
Investigar los mecanismos subyacentes por los cuales los simbióticos influyen en los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo su impacto en la composición de la microbiota intestinal y las vías metabólicas, proporcionaría información valiosa.
La evaluación de los efectos de los simbióticos en conjunto con los tratamientos estándar para la EHGNA podría revelar posibles beneficios sinérgicos.
Finalmente, la monitorización y la notificación sistemáticas de eventos adversos son necesarias para establecer el perfil de seguridad de las intervenciones con simbióticos.
En conclusión, este metaanálisis de 16 RCTs sugirió que la suplementación con simbióticos no afectó significativamente la presión arterial, los índices antropométricos ni los parámetros del perfil lipídico en pacientes con EHGNA, excepto por una reducción significativa del peso tras ajustar por sesgo de publicación.
La suplementación con simbióticos redujo significativamente los niveles de PCR, pero no tuvo efecto sobre el TNF-α.
La reducción de la PCR coincidió con los hallazgos de estudios de alta calidad, lo que reforzó su posible efecto antiinflamatorio.
Los análisis de sensibilidad confirmaron la solidez de los hallazgos generales, aunque ciertos estudios influyeron significativamente en los resultados de peso, IMC y colesterol total.
La alta heterogeneidad en la mayoría de los marcadores analizados, junto con la evidencia de sesgo de publicación para resultados seleccionados, limitó la generalización de estos hallazgos.
* Lv M, Shafagh G, Yu S. Effect of synbiotics on the cardiovascular risk factors in patients with non-alcoholic fatty liver: a GRADE assessed systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2025 May 26;25(1):407. doi: 10.1186/s12876-025-03789-z. PMID: 40419987; PMCID: PMC12107792.
