Efecto de sacubitrilo/valsartán en el corazón hipertenso en prehipertensión continua inducida por luz y lactacistina: interacciones con el sistema renina-angiotensina-aldosterona
Autores eslovacos y austríacos, publicaron en la edición de abril de 2024 del Biomedicine & Pharmacotherapy, su experiencia con la utilización de sacubitril valsartán en el corazón hipertenso en el contexto de prehipertensión inducida por la exposición continúa a la luz ó por la a lactocistina*.
Este será el tema de la NOTICIA DEL DÍA.
La enfermedad cardíaca hipertensiva es el principal daño orgánico debido al aumento crónico de la presión arterial (PA).
La elevación prolongada de la poscarga induce el crecimiento de cardiomiocitos para combatir la sobrecarga de presión en términos de mejora del rendimiento contráctil, sin un aumento de la tensión de la pared ni un consumo excesivo de oxígeno.
Por tanto, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se considera una respuesta adaptativa a una carga hemodinámica crónicamente elevada.
Sin embargo, el corazón hipertrofiado muestra distinciones cualitativas tanto en estructura como en función en comparación con un corazón no afectado, y la HVI se considera un criterio de valoración sustituto asociado con un riesgo cardiovascular sustancialmente mayor que la propia hipertensión.
Además del aumento de la incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmias fatales, la hipertensión cardíaca se encuentra entre las patologías más comunes que subyacen al desarrollo de insuficiencia cardíaca.
El crecimiento desadaptativo del tejido miocárdico como resultado de la hipertensión implica la remodelación estructural indeseable de la matriz colágena, reflejando una activación neurohumoral inadecuada de hormonas proproliferativas, como la angiotensina II, la aldosterona o las catecolaminas.
En la población con insuficiencia cardíaca (IC), los inhibidores de la activación neurohumoral excesiva son piedras angulares de la cartera terapéutica moderna para reducir la mortalidad.
Dado que el beneficio de los protectores en la insuficiencia cardiaca desarrollada está restringido por la corta vida útil de estos pacientes, la búsqueda de una estrategia terapéutica eficaz para la protección del corazón hipertenso parece ser un enfoque racional para prevenir o ralentizar la transición de la HVI a la IC manifiesta. de muy mal pronóstico.
En los últimos años, la inhibición dual de los receptores tipo I de neprilisina y angiotensina II (sacubitril/valsartán (INRA o ARNI por sus siglas en inglés de Inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina)) se ha convertido en un medio bien establecido en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
La inhibición de la enzima neprilisina unida a la membrana celular por parte del sacubitrilo aumenta el nivel de sustancias divididas por la neprilisina, como los péptidos natriuréticos auriculares y cerebrales (ANP y BNP, respectivamente).
El ANP y el BNP ejercen un potencial vasodilatador, diurético y antiproliferativo, que se considera protector del sistema cardiovascular en la insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, dado que la neprilisina también descompone la angiotensina (Ang) II, la inhibición de la neprilisina por sacubitril aumenta el nivel de Ang II con acciones vasoconstrictoras y proproliferativas, lo que potencialmente contrarresta el impacto deseable de ANP/BNP.
Así, se combinó neprilisina con valsartán para evitar el efecto de Ang II.
De hecho, en el ensayo PARADIGM-HF en el que participaron pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica, el ARNI redujo la mortalidad y la morbilidad de forma más eficaz que el enalapril.
La hipertensión continua inducida por luz y la hipertensión inducida por lactacistina (primer inhibidor de proteasoma no peptídico descubierto. Los inhibidores del proteasoma son fármacos que bloquean la acción de los proteasomas, que son complejos celulares que descomponen las proteínas), asociadas con daño a órganos diana, son modelos experimentales establecidos de hipertensión para probar sustancias protectoras en condiciones de sobrecarga hemodinámica.
Sin embargo, faltan datos sobre la compleja interferencia con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en estos modelos.
Por tanto, el objetivo de este estudio fue determinar si ARNI o valsartán son capaces de reducir la carga hemodinámica y proteger el corazón hipertenso en modelos de sobrecarga de presión crónica inducida por luz continua o lactacistina y si esta potencial protección está relacionada con la modificación del SRAA.
En síntesis, este estudio investigó si sacubitrilo/valsartán o valsartán son capaces de prevenir la remodelación fibrótica y la disfunción del ventrículo izquierdo (VI) en dos modelos experimentales de prehipertensión inducida por exposición continua a la luz (24 horas al día) o por tratamiento crónico con lactacistina, y cómo esto -la protección potencial- interfiere con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Nueve grupos de ratas Wistar macho de tres meses de edad fueron tratados durante seis semanas de la siguiente manera:
controles sin tratar (C),
sacubitril/valsartán (ARNI),
valsartán (Val),
luz continua (24),
luz continua más sacubitril/valsartán ( 24+ARNI) o
valsartán (24+Val),
lactacistina (Lact),
lactacistina más sacubitil/valsartán (Lact+ARNI) o
más valsartán (Lact+Val).
Tanto el grupo 24 como el grupo Lact desarrollaron un aumento leve pero significativo de la presión arterial sistólica (PAS), hipertrofia y fibrosis del VI, así como disfunción sistólica y diastólica del VI.
Sin embargo, no se observaron cambios en la renina-angiotensina sérica ni en el grupo 24 ni en el grupo Lact, aunque la aldosterona aumentó en el grupo Lact en comparación con los controles.
En ambos modelos, sacubitrilo/valsartán y valsartán redujeron la PAS elevada, la hipertrofia y la fibrosis del VI y atenuaron la disfunción sistólica y diastólica del VI.
Sacubitril/valsartán y valsartán aumentaron los niveles séricos de angiotensina (Ang) II, Ang III, Ang IV, Ang 1–5, Ang 1–7 en los grupos 24 y Lact y redujeron la aldosterona en el grupo Lact.
Se investigaron los efectos del inhibidor de neprilisina/bloqueador del receptor AT1 (AT1R), ARNI y valsartán sobre la PAS, la remodelación miocárdica, la función sistólica y diastólica del VI y el SRAA en prehipertensión inducida por luz continua y lactacistina.
El ARNI se ha probado previamente en diversas afecciones de insuficiencia cardíaca, así como en varios modelos de hipertensión y lesión cardíaca.
Aunque se ha demostrado que el ARNI es eficaz en ensayos con insuficiencia cardíaca con función sistólica reducida y se introdujo en las guías para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, no existe un acuerdo general de que el ARNI pueda proporcionar protección adicional en casos de hipertensión.
Por lo tanto, hay dos áreas de posible novedad de este experimento:
– en primer lugar, hasta donde sabemos, el ARNI no se ha probado en prehipertensión, una patología común en el entorno clínico que empeora el pronóstico.
– En segundo lugar, los análisis de la interferencia del ARNI con el sistema renina-angiotensina-aldosterona en la hipertensión o la prehipertensión son escasos.
La investigación de la compleja interacción del ARNI con las vías del SRAA podría aportar una valiosa contribución a la perspectiva de este fármaco en la protección contra la hipertensión y la hipertensión cardíaca.
La administración ligera continua y crónica de lactacistina son modelos establecidos de hipertensión.
Sin embargo, en el experimento anterior realizado por los autores, así como en el presente, la elevación de la PAS, aunque significativa, fue sólo leve (hasta 140 mmHg).
Por tanto, ambos modelos deberían considerarse más bien modelos de prehipertensión.
Curiosamente, la sobrecarga hemodinámica leve en ambos modelos en estos experimentos anteriores se asoció con daño grave a órganos diana, como fibrosis del VI y riñón en el modelo inducido por lactacistina, HVI y fibrosis cardíaca y aórtica en el modelo continuo. modelo inducido por luz e HVI, fibrosis y disfunción del VI en ambos modelos en este estudio en particular .
Los mecanismos que subyacen al desarrollo de la hipertensión son supuestamente diferentes en estos modelos de prehipertensión.
La hipertensión continua inducida por la luz parece estar determinada predominantemente por la deficiencia de melatonina.
La exposición continua a la luz reduce la producción de melatonina inducida por la oscuridad en la glándula pineal y se considera un modelo más fisiológico y no invasivo de deficiencia de melatonina en comparación con la pinealectomía invasiva.
La liberación de melatonina se asocia con la oscilación rítmica de la PA al afectar el reloj maestro localizado en el núcleo supraquiasmático.
El aumento de la concentración urinaria nocturna del producto que divide la melatonina, 6-sulfatoximelatonina, se observó sólo en individuos con disminución fisiológica de la PA, mientras que esto no se observó en los no inmersos.
Además, la administración de melatonina pudo prevenir en parte el desarrollo de hipertensión inducida por la luz continua y la remodelación del VI y la aorta.
La melatonina ejerce varios atributos que potencialmente modulan la PA.
Esta indolamina reduce la carga de radicales libres tanto extra como intracelularmente por su naturaleza eliminadora y antioxidante y aumenta la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) con efectos vasodilatadores y antiproliferativos.
Además, la interferencia de la melatonina con el sistema nervioso autónomo central y periférico que ejerce la acción simpaticolítica también puede participar en la acción antihipertensiva de esta indolamina.
El impacto del SRAA en la fisiopatología de las alteraciones cardiovasculares está impulsado por la interferencia mutua entre las nocivas vías clásicas ACE/Ang II/AT1R y la vía alternativa supuestamente beneficiosa ACE2/Ang 1-7/MasR.
No se dispone de datos bibliográficos sobre el SRAA en la hipertensión continua inducida por luz.
En nuestro experimento con exposición continua a la luz durante 6 semanas, los niveles de Ang I (Ang 1–10), Ang II (Ang 1–8), Ang III (Ang 2–8), Ang IV (Ang 3–8), Ang 1–7 y Ang 1–5 no mostraron cambios significativos en comparación con los controles, lo que corresponde con el RA-S.
La tendencia hacia niveles reducidos de Ang II, aunque no significativa, se correspondía con la tendencia hacia la reducción de la concentración sérica de aldosterona.
Estos datos sugieren que la hipertensión continua inducida por la luz, de manera similar a los modelos de hipertensión experimental previamente investigados en el laboratorio los autores, particularmente la hipertensión inducida por L-NAME y las ratas espontáneamente hipertensas (SHR), es una hipertensión de normal a baja.
Por lo tanto, el mecanismo subyacente de la hipertensión y el daño a órganos diana en términos de activación neurohumoral en el modelo de luz continua aún no está suficientemente dilucidado.
Es de destacar que la activación de la médula ventrolateral rostral, que controla el flujo simpático, dio como resultado un aumento de la actividad del nervio simpático renal y del nivel plasmático de norepinefrina en ratas después de luz constante durante 4 semanas.
Aunque la deficiencia de melatonina puede participar en la activación del sistema simpático, el aumento de la PA nocturna en personas mayores expuestas a la luz durante la noche fue independiente de la excreción urinaria de melatonina durante la noche, lo que sugiere que la hiperactividad simpática puede ser un factor importante en la hipertensión continua inducida por la luz. desarrollo independientemente de la deficiencia de melatonina.
La etiopatogenia del modelo de hipertensión inducida por lactacistina es aún más compleja.
La preservación de la estructura fisiológica y la función del sistema cardiovascular está estrechamente ligada a un recambio proteico adecuado controlado por el sistema ubiquitina-proteosoma, que degrada las proteínas celulares dañadas.
La lactacistina es un inhibidor del proteosoma que bloquea la hidrólisis de proteínas intracelulares mediante la inhibición del sistema ubiquitina/proteasa.
Dado que la lactacistina interfiere con una serie de proteínas implicadas en la remodelación de órganos cardiovasculares, como el factor nuclear kappa-B (NF-kB), un factor transcripcional nuclear; ciclooxigenasa 2, un marcador de inflamación; la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas, la tirosina hidroxilasa; o la cadena pesada sarcomérica de miosina, el efecto neto de la lactacistina es difícil de estimar.
En los trabajos previos de los autores, la lactacistina indujo hipertensión sistólica leve pero significativa, fibrosis del VI y remodelación colágena de los riñones.
En este experimento, el desarrollo de prehipertensión se asoció con HVI, fibrosis y disfunción del VI.
El mecanismo patogénico de la hipertensión inducida por lactacistina sigue siendo difícil de alcanzar.
La inhibición del proteasoma puede inducir hipertensión ya sea por un aumento de la proteína endógena inhibidora de la óxido nítrico sintasa neuronal con una disminución de la biodisponibilidad de NO en el núcleo paraventricular o por la regulación positiva de la tirosina hidroxilasa en el hipotálamo y el tronco del encéfalo, lo que resulta en un aumento del flujo simpático.
Con respecto al RAAS en este experimento, de manera similar a la hipertensión continua inducida por luz, los niveles de Ang I (Ang 1–10), Ang II (Ang 1–8), Ang III (Ang 2–8), Ang IV (Ang 3 –8), Ang 1–7 y Ang 1–5 no mostraron cambios significativos e incluso se redujeron ligeramente en comparación con los controles, lo que corresponde con el RA-S ligeramente reducido.
Sorprendentemente, la concentración sérica de aldosterona aumentó.
Como la proporción de aldosterona/Ang II aumentó aún más prominentemente como resultado de una Ang II ligeramente reducida, esto indica que la secreción de aldosterona no fue inducida por la estimulación AT1R por Ang II sino más bien por estímulos para la producción de aldosterona diferentes de Ang II, como nivel de potasio, disponibilidad de NO, liberación de hormona adrenocorticotrópica, adrenomedulina o actividad simpática.
Puede especularse que la liberación de aldosterona en ratas tratadas con lactacistina tiene como objetivo la transactivación del NF-kB para compensar su inhibición por la lactacistina.
Dado que la aldosterona, además de su efecto de retención de líquidos, ejerce una acción proliferativa similar a la Ang II, se puede sugerir que el aumento del nivel de aldosterona puede ser en parte la base del desarrollo de hipertensión y remodelación fibrótica del VI en el modelo de hipertensión inducido por lactacistina.
El impacto de la modificación terapéutica del SRAA debe considerarse centrándose en la interferencia entre las vías clásica y alternativa en relación con su unión a diferentes receptores. ACE2/Ang1–7/Ang1–5/MasR, con efectos antiinflamatorios, vasodilatadores y antiproliferativos, representa una vía alternativa que contrarresta la posible acción nociva de ACE/Ang II/AT1R, con efectos opuestos en términos de proliferación y desarrollo de fibrosis, la inflamación y la presión arterial aumentan.
La acción principal en ambas terapias está determinada por el bloqueo de Ang II inducido por valsartán, lo que hace que las moléculas de Ang II se liberen del receptor y estén disponibles para su conversión de ACE2 en Ang 1–7, Ang 1–5, Ang III y Ang IV.
Se demostró que Ang 1-7/Ang 1-5 ejercen un potencial protector contra la proliferación patológica y la inflamación a nivel del corazón y los vasos sanguíneos en condiciones de hipertensión, remodelación miocárdica e insuficiencia cardiaca o accidente cerebrovascular, mientras que el papel de Ang III y Ang IV es mucho menos claro.
En el caso de ARNI, el aumento de Ang II, junto con el aumento de Ang 1-7 y Ang 1-5, fue ligeramente mayor que en el caso de valsartán solo.
La inhibición de la neprilisina por sacubitril asociada con una degradación reducida de Ang II podría haber sido la base de esta diferencia.
Además, parece que el resto bloqueador de AT1R bloqueó eficazmente la señalización de AT1R en la corteza suprarrenal, como lo indica una relación aldosterona/Ang II significativamente disminuida (relación AA2), y tanto ARNI como valsartán mostraron una tendencia obvia a reducir el nivel sérico de aldosterona.
La importancia de la reducción de aldosterona estaría respaldada por un mayor número de muestras investigadas por grupo (sólo se utilizaron seis animales para la investigación de RAAS).
Se puede suponer que una combinación potencial de ARNI o valsartán con un bloqueador del receptor de mineralocorticoides puede tener un valor protector aditivo en la prehipertensión inducida por lactacistina y un tema interesante para experimentos futuros.
A pesar de ligeras diferencias en la modificación del RAAS, ARNI y valsartán fueron casi igualmente efectivos para reducir las alteraciones estructurales y funcionales en ambos modelos de prehipertensión.
Específicamente, sacubitril/valsartán y valsartán redujeron significativamente la PAS y la masa del VI en modelos de prehipertensión tanto inducidos por luz continua como inducidos por lactacistina.
Además, en ambos modelos, ARNI y valsartán redujeron la hidroxiprolina en el colágeno soluble, insoluble y total de forma similar.
Los indicadores de función sistólica, fracción de eyección y acortamiento funcional, así como los parámetros de disfunción diastólica, ratios E/A y Em/Am, se vieron afectados en ambos modelos y fueron igualmente restaurados por ARNI y valsartán en ambos modelos de prehipertensión. .
La naturaleza anti-remodelación y protectora de la función del VI de sacubitrilo/valsartán concuerda con datos previos de otros estudios experimentales y clínicos.
El ARNI atenuó la fibrosis miocárdica y la remodelación y mejoró la función cardíaca después de un infarto de miocardio en ratones y ratas, y en la IC de la miocardiopatía diabética inducida por estreptozotocina en ratones.
Redujo la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por Ang II en ratones independientemente de una reducción de la PA, atenuó la fibrosis del VI y la disfunción en la disfunción diastólica inducida por una dieta rica en sal en ratas y atenuó la remodelación auricular y la fibrilación en SHR.
Además, el ARNI redujo la disfunción cardíaca en modelos experimentales de miocardiopatía inducida por antraciclina y redujo la PA y previno el accidente cerebrovascular en ratas espontáneamente hipertensas propensas a sufrir un accidente cerebrovascular.
En un entorno clínico, ARNI ejerció una remodelación inversa en términos de reducción del tamaño del VI e hipertrofia en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del VI reducida en un metaanálisis de estudios clínicos de 2010 a 2019.
Es decir, en estos estudios, el ARNI fue más eficaz en la protección cardiovascular que el valsartán o los inhibidores de la ECA, mientras que en el presente estudio, el grado de protección cardíaca del ARNI y el valsartán fue aproximadamente igual.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que tanto la luz continua como la lactacistina indujeron solo un ligero aumento en la PA, mientras que se encontró que ambos modelos eran modelos de prehipertensión con renina normal a baja sin ninguna activación de Ang II.
Esta condición podría haber restringido el espacio para los efectos protectores de los inhibidores de renina-angiotensina y haber eliminado las diferencias sutiles entre la acción de ARNI y valsartán.
Es interesante señalar que en condiciones clínicas, ARNI no logró superar la inhibición de Ang II en pacientes después de un infarto de miocardio con disfunción del VI pero en ausencia de insuficiencia cardiaca, cuando puede no haber necesidad de una mayor disponibilidad de péptidos natriuréticos, de manera similar a nuestros modelos de ratas. de prehipertensión.
Como conclusiones, en este experimento han surgido varios hallazgos interesantes.
Tanto la prehipertensión continua inducida por la luz como la inducida por lactacistina se asocian con el desarrollo del corazón hipertenso en términos de remodelación del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica y diastólica.
La hipertensión continua inducida por la luz es un modelo de prehipertensión experimental con renina-angiotensina-aldosterona normal a baja.
La administración de lactacistina también induce un modelo de prehipertensión de renina-angiotensina normal a baja, mientras que el nivel sérico de aldosterona aumentó, supuestamente por mecanismos independientes del aumento de la estimulación AT1R.
Mientras que la protección de ARNI o valsartán en el corazón hipertenso en cualquiera de los modelos puede estar relacionada con un bloqueo de Ang II y la Ang protectora 1-7, los beneficios de ARNI o valsartán en el modelo inducido por lactacistina pueden estar relacionados adicionalmente con la reducción de aldosterona. nivel y relación aldosterona/Ang II.
Se concluyó que ARNI protegió eficazmente al corazón hipertenso en ambos modelos de prehipertensión.
La razón de la superioridad faltante del ARNI puede estar relacionada con el perfil neurohumoral único en ambos modelos en términos de activación normal a baja del sistema renina-angiotensina, sobrecarga hemodinámica leve en la prehipertensión y la duración relativamente corta de la ARNI.
No parece descabellado suponer que en un estudio clínico a largo plazo en una población prehipertensa con un sistema renina-angiotensina supuestamente activado, el ARNI podría superar al valsartán solo en términos de una reducción más pronunciada de los criterios de valoración difíciles, incluida la mortalidad.
Probar el ARNI en un ensayo clínico de este tipo puede tener un valor terapéutico significativo.
* Simko F, Stanko P, Repova K, Baka T, Krajcirovicova K, Aziriova S, Domenig O, Zorad S, Adamcova M, Paulis L. Effect of sacubitril/valsartan on the hypertensive heart in continuous light-induced and lactacystin-induced pre-hypertension: Interactions with the renin-angiotensin-aldosterone system. Biomed Pharmacother. 2024 Apr;173:116391. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116391. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38461685.
