Efecto hipolipemiante y seguridad de ezetimibe y atorvastatina 5 mg en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta
Investigadores coreanos llevaron adelante un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo, multicéntrico, de fase 3 que se propuso realizar un análisis comparativo del efecto hipolipemiante de la prescripción de la asociación atorvastatin y ezetimibe vs la monoterapia con dichos fármacos a dosis variables*.
Publicaron sus hallazgos en la edición de mayo del Clinical Cardiology y serán el tema del que hoy se ocupará la NOTICIA DEL DÍA.
Para introducir el tema señalaron que la dislipidemia es un factor de riesgo importante y modificable para la enfermedad cardiovascular (ECV), que sigue siendo la principal causa de mortalidad a nivel mundial.
En particular, los niveles elevados de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) se asocian estrechamente con un mayor riesgo de aterosclerosis y eventos cardiovasculares posteriores.
Según un metaanálisis, la reducción del cLDL en aproximadamente 38,7 mg/dl (1 mmol/l) con regímenes de estatinas redujo de forma segura los eventos coronarios mayores en aproximadamente un 23 %.
En consecuencia, las terapias hipolipemiantes son componentes clave en la prevención y el tratamiento de la ECV.
Los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, comúnmente conocidos como estatinas, se prescriben ampliamente por su eficacia en la reducción de los niveles de LDL-C y la mejora de los resultados cardiovasculares.
Es importante destacar que se ha demostrado que la reducción agresiva de LDL-C estabiliza las placas ateroscleróticas, reduce la inflamación y, en última instancia, previene eventos clínicos.
Sin embargo, a pesar de la eficacia probada de las estatinas, algunos pacientes no alcanzan sus niveles objetivo de LDL-C o experimentan efectos secundarios asociados con dosis más altas.
Los efectos adversos más comunes de las estatinas de alta intensidad incluyen miopatía, un mayor riesgo de hepatotoxicidad y diabetes de nueva aparición.
La atorvastatina, una estatina ampliamente utilizada, ha demostrado tener efectos significativos de reducción del c-LDL y una reducción de eventos cardiovasculares en diversas poblaciones de riesgo.
En consecuencia, las terapias combinadas que integran agentes hipolipemiantes suplementarios, como la ezetimibe, están ganando interés.
El ezetimibe, un inhibidor de la absorción del colesterol, ha demostrado ser prometedora en la reducción adicional de los niveles de c-LDL cuando se agrega a la terapia con estatinas, lo que proporciona una posible estrategia para pacientes que no alcanzan sus objetivos lipídicos con la monoterapia con estatinas.
Estos hallazgos respaldan los mecanismos de acción complementarios y el potencial de combinar atorvastatina y ezetimibe para lograr una reducción efectiva del c-LDL y mejorar los resultados clínicos, particularmente en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.
Aunque las guías recomiendan una estatina de intensidad moderada que puede reducir el nivel de C-LDL en un 30%–49% para una prevención primaria eficaz en pacientes con riesgo cardiovascular bajo a moderado, hay estudios limitados que comparan la eficacia y seguridad de la terapia combinada de atorvastatina y ezetimibe de baja intensidad con la estatina de intensidad moderada.
En el ensayo RACING, la combinación de una estatina de intensidad moderada y ezetimibe no fue inferior a la terapia con estatinas de alta intensidad en el riesgo de ECV en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Sin embargo, no se sabe si una estatina de baja intensidad más ezetimibe es una alternativa a una estatina de intensidad moderada en la población general.
Por lo tanto, en este estudio, el objetivo fue comparar el efecto reductor de lípidos y la seguridad de una terapia combinada de atorvastatina 5 mg y ezetimibe 10 mg (A5E10) con regímenes de monoterapia (atorvastatina 5 mg [A5], ezetimibe 10 mg [E10] o atorvastatina 10 mg [A10]) en pacientes con dislipidemia.
Sintetizando, este estudio tuvo como objetivo comparar el efecto reductor de lípidos y la seguridad de la terapia combinada de baja intensidad de atorvastatina (5 mg) más ezetimibe (10 mg) (A5E10) con regímenes de monoterapia (atorvastatina 5 mg [A5], ezetimibe 10 mg [E10] y atorvastatina 10 mg [A10]) en pacientes con dislipidemia.
A tales efectos, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 252 pacientes con dislipidemia en 25 centros de Corea del Sur (NCT05970679).
Los participantes ≥ 19 años fueron aleatorizados en cuatro grupos: A5E10, A5, E10 y A10.
El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) desde el inicio hasta las 8 semanas.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron cambios en otros parámetros lipídicos, ratios lipídicos, tasas de consecución de los objetivos de c-LDL y evaluaciones de seguridad.
La edad media de los pacientes fue de 63 años y el 51,2 % fueron varones.
El grupo A5E10 mostró una reducción significativamente mayor de c-LDL (47,6 %) en comparación con A5 (33,4 %), E10 (19,4 %) y A10 (40,1 %) a las 8 semanas ( p < 0,0001).
A5E10 también redujo significativamente los niveles de triglicéridos, colesterol no lipoproteico de alta densidad (LDL) y apolipoproteína B.
Además, se observó una reducción significativa de los niveles de c-LDL durante las 4 semanas, con una reducción del 46,7 % tras 4 semanas de administración de A5E10.
No se observaron efectos adversos graves en el grupo A5E10.
Los autores propusieron a los efectos de la discusión, que este estudio evaluó el efecto hipolipemiante y la seguridad de la terapia combinada con atorvastatina (5 mg) y ezetimibe (10 mg) en comparación con los regímenes de monoterapia en pacientes con dislipidemia.
Los hallazgos clave de este estudio fueron los siguientes.
(1) La terapia combinada A5E10 redujo el nivel de C-LDL en un 47,6% del C-LDL basal después de 8 semanas de tratamiento, lo cual fue significativamente mayor que las reducciones logradas con atorvastatina 5 mg, ezetimibe 10 mg o atorvastatina 10 mg en monoterapia.
(2) La terapia combinada A5E10 demostró un inicio de acción rápido, con una reducción del 46,7% en los niveles de C-LDL observada ya en 4 semanas.
En la semana 4, la terapia combinada también condujo a una reducción del 23,7% en los niveles de TG, una reducción del 44,3% en los niveles de C-no HDL y una reducción del 38,0% en los niveles de Apo B.
(3) Todas las razones de los parámetros lipídicos, incluyendo c-LDL/c-HDL, CT/c-HDL, c-no-HDL/c-HDL y Apo B/Apo AI, mostraron cambios significativos tras 4 semanas de tratamiento, observándose las reducciones más pronunciadas en el grupo A5E10 a las 8 semanas.
Cabe destacar que no se observaron eventos adversos graves en el grupo de terapia combinada.
Reducir el C-LDL mejora los resultados clínicos y se recomiendan las estatinas como pilar del tratamiento hipolipemiante.
Por lo tanto, las guías lipídicas recientes recomiendan la reducción del C-LDL en función del riesgo cardiovascular.
Las guías clínicas recomiendan estatinas de intensidad moderada para la prevención primaria en adultos de 40 a 75 años sin diabetes y con un riesgo cardiovascular moderado, o en pacientes con diabetes y de 40 a 75 años.
Aunque la reducción inicial de los niveles de C-LDL con estatinas es eficaz, las reducciones posteriores requieren aumentos de dosis desproporcionadamente mayores.
Esto se debe a que las reducciones inducidas por las estatinas en el colesterol sérico pueden conducir a una mayor absorción de colesterol en el tracto gastrointestinal, lo que disminuye la eficacia de las dosis más altas.
Típicamente, duplicar la dosis de estatinas a partir de la dosis mínima efectiva produce solo una reducción adicional del 6% en la concentración sérica de C-LDL.
Además, los efectos secundarios asociados con las estatinas incluyen miopatía, diabetes de nueva aparición y un mayor riesgo de hepatotoxicidad.
El ensayo SEARCH comparó los efectos de 80 mg frente a 20 mg de simvastatina en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio.
El ensayo demostró un mayor riesgo de miopatía en simvastatina en dosis alta (0,9%) en comparación con el grupo de dosis baja (0,03%).
De manera similar, el ensayo JUPITER, que comparó rosuvastatina 20 mg con placebo, informó una mayor incidencia de diabetes de nueva aparición en la rosuvastatina (3,0% frente a 2,4%).
En otro metaanálisis que comparó estatinas de alta intensidad y de intensidad moderada, la DM de nueva aparición ocurrió un 12% más a menudo en el grupo de estatinas de alta intensidad en comparación con el grupo de estatinas de intensidad moderada.
Estos hallazgos resaltan la manera dependiente de la dosis en que los efectos secundarios asociados a las estatinas, que son importantes porque reducen la adherencia del paciente, se asocian con los resultados clínicos.
Este estudio encontró que la combinación de una estatina de baja intensidad, atorvastatina 5 mg, con ezetimibe resultó en una reducción del 47,6% en el C-LDL desde el inicio, una reducción significativamente mayor que la lograda con la monoterapia con atorvastatina 10 mg, que se clasifica como una estatina de intensidad moderada.
Además, en el grupo A5E10, el 100% de los participantes con riesgo bajo a moderado alcanzaron sus objetivos de C-LDL.
En consonancia con los resultados de estudios previos, estos hallazgos sugieren que agregar ezetimibe a una estatina de baja intensidad puede lograr una mayor reducción del C-LDL que una estatina de intensidad moderada sola, lo que potencialmente ofrece una opción de tratamiento más efectiva y mejor tolerada al reducir los efectos secundarios comúnmente asociados con la terapia con estatinas de alta intensidad.
Los efectos secundarios asociados con las estatinas pueden aumentar por las interacciones medicamentosas y las comorbilidades importantes que son más comunes en las personas mayores.
Las preparaciones de combinación de estatinas pueden ser más beneficiosas que las estatinas de dosis alta en pacientes mayores.
En el análisis post-hoc estratificado por edad del ensayo RACING, la terapia de combinación con ezetimibe se asoció con una menor tasa de interrupción del fármaco relacionada con la intolerancia y diabetes de nueva aparición que la monoterapia con estatinas de alta intensidad en pacientes ≥ 75 años.
A este respecto, la terapia de combinación de estatinas de baja intensidad con ezetimibe puede ser una buena alternativa para el tratamiento de la hiperlipidemia en personas mayores que no tienen alto riesgo.
Además, estudios previos han demostrado que las poblaciones asiáticas tienden a lograr reducciones de C-LDL comparables con dosis de estatinas más bajas que las poblaciones occidentales.
Por ejemplo, el ensayo japonés de intervención lipídica (J-LIT) y el estudio MEGA demostraron que la terapia con estatinas de dosis baja redujo significativamente los niveles de LDL-C y el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria en pacientes japoneses, con una eficacia similar a la de las dosis más altas de estatinas utilizadas en cohortes occidentales.
Estos hallazgos brindaron mayor respaldo a la utilidad clínica de la terapia con estatinas de baja intensidad más ezetimibe en pacientes asiáticos con dislipidemia.
La mayoría de los ensayos aleatorios previos del tratamiento con estatinas han evaluado el grado de reducción de LDL-C después de 1 año de tratamiento.
Sin embargo, el ensayo PROVE IT-TIMI 22 demostró reducciones significativas de LDL-C en solo 1 mes, con reducciones del 51% en el grupo de atorvastatina 80 mg y del 22% en el grupo de pravastatina 40 mg.
Esto resalta el rápido inicio de acción de la atorvastatina, con otro estudio que muestra que aproximadamente el 90% de la reducción máxima de LDL-C desde el inicio se logró en las primeras 2 semanas de tratamiento.
En el estudio coreano, la terapia de combinación (A5E10) produjo notables efectos hipolipemiantes, incluyendo el 98% de la reducción máxima de LDL-C, el 92% de la reducción máxima de TG, el 95% de la reducción máxima de no HDL-C y el 97% de la reducción máxima de Apo B en solo 1 mes.
Una acción tan rápida es fundamental para los pacientes que requieren una rápida reducción del colesterol LDL para mitigar los riesgos cardiovasculares.
El objetivo principal en el tratamiento de la dislipidemia es reducir los niveles de LDL-C según el riesgo cardiovascular, y otros componentes del perfil lipoproteína-lípido que también contribuyen al riesgo residual de ECV.
Otros subconjuntos de lipoproteínas que transportan ésteres de colesterol en la circulación, como las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos de quilomicrones, también son proaterogénicos.
Por lo tanto, todos los ésteres de colesterol transportados por lipoproteínas distintas de HDL (no HDL-C), los niveles de TG o la relación entre el colesterol total y el HDL-C también predicen eventos cardiovasculares.
La apolipoproteína, incrustada en la bicapa fosfolipídica de las lipoproteínas, desempeña un papel crucial en la determinación de su función.
Las partículas de HDL-C contienen principalmente Apo AI y Apo AII, mientras que las partículas de LDL-C se asocian principalmente con Apo B.
Aunque el HDL-C se ha asociado tradicionalmente con un efecto protector contra el riesgo cardiovascular, es importante destacar que la funcionalidad de HDL, en lugar de la concentración, es más fuertemente predictiva de los resultados cardiovasculares.
Las partículas HDL ejercen varias funciones ateroprotectoras, incluyendo el transporte inverso del colesterol, efectos antioxidantes y antiinflamatorios, que no son completamente capturados por los niveles de HDL-C solos.
Medir Apo B proporciona información clínica más completa que medir LDL-C solo, ya que Apo B refleja la presencia de otras lipoproteínas aterogénicas, como VLDL e IDL, además de LDL-C.
El estudio AMORIS mostró que Apo B, Apo AI y la proporción de Apo B/Apo AI fueron factores importantes para predecir el IM fatal, y Apo B fue más importante que LDL-C para predecir el infarto de miocardio fatal.
Además, la relación Apo B/Apo AI, que representa el equilibrio entre las lipoproteínas aterogénicas y ateroprotectoras, está más fuertemente correlacionada con el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica que los parámetros lipídicos tradicionales.
En este estudio, después de 2 meses de tratamiento con la terapia de combinación A5E10, observaron una reducción del 39,2% en los niveles de Apo B y una reducción del 40% en la relación Apo B/Apo AI.
Estos hallazgos subrayaron el potencial de la terapia de combinación no solo para reducir el LDL-C sino también para modular favorablemente otras relaciones de lipoproteínas aterogénicas, reduciendo así potencialmente el riesgo residual de eventos cardiovasculares más allá del logrado por la reducción del LDL-C solo.
Los autores admitieron que su estudio presentó algunas limitaciones.
En primer lugar, si bien el estudio contó con la potencia estadística adecuada para los criterios de valoración principales, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño y se realizó en un número limitado de centros de Corea del Sur.
Esto pudo limitar la generalización de los hallazgos a poblaciones más amplias de diferentes etnias o entornos sanitarios.
En segundo lugar, la corta duración del estudio limitó la evaluación de la eficacia, la seguridad y los resultados cardiovasculares a largo plazo.
Además, esta terapia pudo no ser adecuada para pacientes con síndrome coronario agudo que requirieran una reducción inmediata e intensiva del c-LDL.
En tercer lugar, los criterios de exclusión, en particular la exclusión de pacientes con ECV grave o comorbilidades no controladas, pueden haber dado lugar a una población de estudio no totalmente representativa de la población con dislipidemia en la vida real, lo que podría limitar la aplicabilidad de los hallazgos a pacientes de alto riesgo.
En cuarto lugar, el estudio incluyó a pacientes con un amplio rango de riesgo basal, incluyendo un 76 % de pacientes con riesgo alto o muy alto.
La combinación de dosis fija de atorvastatina de baja intensidad y ezetimibe tuvo una eficacia moderada para reducir el C-LDL entre un 30% y un 50%, y los resultados del estudio coreano podrían no ser aplicables a pacientes con riesgo alto o muy alto.
En quinto lugar, la funcionalidad del C-HDL, que podría ofrecer información adicional más allá de la concentración de C-HDL para predecir el riesgo cardiovascular, no se evaluó en este estudio.
Este aspecto podría considerarse en futuras investigaciones para comprender mejor el posible impacto de la terapia combinada en los efectos relacionados con el C-HDL.
Por último, las categorías de riesgo y los objetivos de C-LDL de los participantes en este estudio se basaron en las Guías coreanas para el tratamiento de la dislipidemia, 4.ª edición.
Las diferencias en las guías futuras podrían afectar la interpretación y la aplicación de los resultados.
Como conclusión, la combinación de atorvastatina de baja intensidad (5 mg) y ezetimibe (10 mg) fue significativamente más eficaz para reducir los niveles de c-LDL que la monoterapia con atorvastatina de baja intensidad (5 mg), ezetimibe (10 mg) o atorvastatina de intensidad moderada (10 mg) en pacientes con dislipidemia.
La terapia combinada también mostró buena eficacia para mejorar otros niveles de lípidos, incluyendo los niveles de c-no-HDL y Apo B, y la relación Apo B/Apo AI, con un inicio rápido del efecto observado en las primeras 4 semanas de tratamiento.
Este enfoque ofreció una alternativa viable para pacientes con intolerancia a las estatinas de alta intensidad o que no pueden usar o costear los inhibidores de PCSK9 (ej Praluent®).
* Ki YJ, Kim W, Lee KH, Han SJ, Kim YH, Doh JH, Kim TN, Chung CH, Kim DY, Cho JM, Yoon HJ, Jeong IK, Park S, Song KH, Yu CW, Cho DK, Choi SH, Oh SJ, Shin S, Jeong H, Park Y, Kim HS. Lipid-Lowering Effect and Safety of Ezetimibe and Atorvastatin 5 mg in Patients With Primary Hypercholesterolemia or Mixed Dyslipidemia: A Randomized, Double-Blind, Parallel, Multicenter, Phase 3 Clinical Trial. Clin Cardiol. 2025 May;48(5):e70138. doi: 10.1002/clc.70138. PMID: 40357888; PMCID: PMC12070249.
