Efectos androgénicos sobre la repolarización ventricular y el QTc
Nuestro colega de Brasil, Adail Paixao Almeida, sugirió la lectura y comentario como NOTICIA DEL DÍA de los resultados de un estudio traslacional de la base de datos internacional de farmacovigilancia a los cardiomiocitos (International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes) realizado por Investigadores franceses y de EEUU que publicaron en el Circulation del 5 de agosto referente a los efectos androgénicos sobre la repolarización ventricular*.
Al introducir el tema los autores recuerdan que la duración del intervalo QT, medida en el electrocardiograma y corregida por la frecuencia cardíaca (QTc), representa la duración del repolarización ventricular.
La prolongación exagerada de QTc puede causar taquicardia ventricular y torsades de pointes (TdP) potencialmente mortal tanto en la forma congénita del síndrome de QT largo (LQTS) como en una forma adquirida (aLQTS), a menudo inducida por fármacos.
Un mecanismo importante para LQTS y TdP asociados a medicamentos es el bloqueo de la corriente del canal rectificador rápido tardío de potasio (Ikr), que, además de prolongar QTc, también genera ondas T bífidas de baja amplitud morfológicamente distintivas, observadas en pacientes con LQTS congénito tipo 2 debido a la reducción de IKr.
Recientemente, Yang et al mostraron que los bloqueadores de IKr con la mayor propensión a causar TdP también pueden aumentar la corriente de sodio tardía (INa-L) a las pocas horas de exposición.
En individuos sanos, el QTc es más largo en mujeres que en hombres desde la pubertad hasta la menopausia, y las mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir aLQTS y TdP.
Varias líneas de evidencia respaldan la afirmación de que esta especificidad sexual es en parte atribuible a un efecto de testosterona para acortar la prolongación de QTc.
QTc y la TdP en hombres se ha relacionado con hipogonadismo, y la corrección de la deficiencia de testosterona se asoció con un acortamiento de QTc en los estudios de intervención, y a la ausencia de recurrencia de TdP en una pequeña serie de casos prospectivos.
Se ha observado una prolongación moderada (10–20 ms) de QTc con terapias de privación de andrógenos (ADT por sus siglas en inglés) en hombres con prostatismo y cáncer de próstata, pero los casos de TdP asociado a ADT y muerte súbita se limitan a los informes de casos.
Anteriormente los autores informaron sobre una asociación entre ADT y aLQTS y TdP en una base de datos europea y un registro electrónico de salud de EE. UU.
En el estudio que se comenta, se utilizó VigiBase, la gran base de datos global de informes de seguridad de casos individuales (ICSR por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud, para validar aún más el papel de los TDA en los hombres que presentan aLQTS, TdP o muerte súbita.
Posteriormente se estudiaron los efectos del fármaco más implicado, la enzalutamida, en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan IKr y cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM).
A tales fines se realizaron búsquedas en la base de datos internacional de farmacovigilancia VigiBase para hombres (n = 6.560.565 informes de seguridad de casos individuales) que presentan aLQTS, TdP o muerte súbita asociada con ADT.
En cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas de hombres, estudiaron los efectos electrofisiológicos de ADT y dihidrotestosterona.
Entre los sujetos que recibieron ADT se identificaron 184 casos de aLQTS (n = 168) y / o TdP (n = 68; 11% fatal), y 99 con muerte súbita.
De los 10 medicamentos ADT examinados, 7 tenían una asociación desproporcionada (relación de probabilidad de informe = 1.4-4.7; P <0.05) con aLQTS, TdP o muerte súbita.
Los tiempos mínimos y medianos a muerte súbita fueron 0.25 y 92 días, respectivamente.
El antagonista del receptor de andrógenos enzalutamida se asoció con más muertes (5430/31 896 [17%]; P <0,0001) que otras ADT utilizadas para el cáncer de próstata (4208/52 089 [8,1%]).
En las células madre pluripotentes inducidas, la enzalutamida en forma aguda y crónica (25 μM) prolonga significativamente la duración del potencial de acción (duración del potencial de acción al 90% cuando se estimula a 0,5 Hz; 429.7 ± 27.1 ms (control) versus 982.4 ± 33.2 ms (agudo, P <0.001) y 1062.3 ± 28.9 ms (crónico; P <0.001), y genera despolarizaciones tardías y / o actividad gatillada en células tratadas con drogas (11/20 agudamente y 8 / 15 crónicamente).
La enzalutamida inhibió aguda y crónicamente la corriente de potasio rectificadora retrasada y crónicamente mejoró la corriente de sodio tardía.
La dihidrotestosterona (30 nM) revirtió los efectos electrofisiológicos de la enzalutamida sobre las células madre pluripotentes inducidas.
En conclusión la prolongación del intervalo QT y el TdP son un riesgo en los hombres que reciben enzalutamida y otros ADT.
¿Cuáles son las implicaciones clínicas de este estudio?
• En los hombres que desarrollan síndrome de QT largo adquirido o torsades de pointes, la evaluación diagnóstica debe incluir la evaluación del nivel de testosterona en sangre, la presencia de terapia de privación de andrógenos y la evaluación de las condiciones endocrinas asociadas con el hipogonadismo.
• En los hombres tratados con terapia de privación de andrógenos, se deben buscar y corregir otros factores de riesgo para torsades de pointes, para evitar la acumulación de riesgos.
• En los hombres tratados con terapia de privación de andrógenos, el papel de la monitorización electrocardiográfica para detectar la prolongación del intervalo QT requiere una evaluación adicional.
* Salem JE, Yang T, Moslehi JJ, Waintraub X, Gandjbakhch E, Bachelot A, Hidden-Lucet F, Hulot JS, Knollmann BC, Lebrun-Vignes B, Funck-Brentano C, Glazer AM, Roden DM. Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes. Circulation. 2019 Aug 5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162. [Epub ahead of print]
