Efectos de la empagliflozina sobre la microbiota intestinal en pacientes con insuficiencia cardíaca con una Fey conservada
El diseño de un ensayo controlado, abierto, aleatorizado y pragmático (EMPAGUM) fue realizado por investigadores chinos con la intención de analizar los efectos de la empagliflozina sobre la microbiota intestinal en pacientes con insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección conservada; el mismo será informado en este texto y comentado en la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad clínica compleja caracterizada por síntomas y signos causados por cualquier alteración anatómica o funcional del llenado ventricular o de la eyección de sangre.
Como uno de los principales trastornos cardíacos, la insuficiencia cardíaca tiene una tasa de morbilidad y mortalidad significativa en todo el mundo.
Según datos de un estudio observacional multicéntrico, el criterio de valoración combinado de mortalidad u hospitalización por IC al año fue del 36 % para insuficiencia cardíaca aguda (ICA) y del 14,5 % para insuficiencia cardíaca crónica (ICC).
Hubo 1,2 millones de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los Estados Unidos en 2017, con 924 000 pacientes.
Esto representa un aumento del 26% durante la última década, y se espera que la cifra aumente más en el futuro.
La insuficiencia cardíaca se puede clasificar en varios fenotipos según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), y la HFpEF representa más de la mitad de todos los pacientes.
HFpEF es un proceso biológico complejo que incluye inflamación sistémica, acumulación de tejido adiposo epicárdico, fibrosis cardíaca y disfunción vascular, entre otras vías metabólicas.
Sin embargo, los mecanismos y estrategias terapéuticas para ello requieren datos experimentales adicionales.
En tal sentido, la flora intestinal es una colección compleja de comunidades microbianas que están íntimamente ligadas al cuerpo humano y participan en una variedad de procesos biológicos.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca frecuentemente presentan disminución del gasto cardiaco así como congestión de la circulación periférica. En esta circunstancia, la isquemia y el edema intestinal provocan una alteración de la flora intestinal, lo que resulta en una sobreproducción de agentes inflamatorios y metabolitos tóxicos, lo que acelera el proceso de IC.
Sin embargo, nueva evidencia sugiere que los metabolitos intestinales juegan un papel en varias vías de IC. Algunos de ellos como los ácidos grasos de cadena corta (SCFA por sus siglas en inglés) tienen efectos protectores potenciales, mientras que otros (toxinas urémicas) tienen el efecto inverso.
La empagliflozina, un nuevo tipo de medicamento hipoglucemiante, es un SGLT2 que bloquea la reabsorción de glucosa por parte de los riñones.
Como resultado, se excreta más glucosa en la orina, lo que disminuye los niveles de glucosa en sangre.
Sin embargo, múltiples investigaciones han revelado otros efectos biológicos de SGLT2.
Se ha demostrado que SGLT2 en modelos animales reduce el consumo de sodio, inhibe la producción de NO, mejora el metabolismo energético cardíaco y regula la inflamación.
El ensayo conservado por EMPEROR es un ensayo clínico de Fase III a gran escala que examina el efecto de la empagliflozina en el pronóstico de los pacientes con HFpEF.
Según la investigación actual, la empagliflozina puede ser eficaz en este tipo, con una reducción del 21 % en el criterio de valoración compuesto clave de tiempo hasta la hospitalización por insuficiencia cardíaca o la mortalidad cardiovascular.
Sin embargo, los mecanismos por los cuales SGLT2 funciona en IC no se comprenden completamente.
Estudios recientes han encontrado que SGLT2 afecta la microbiota intestinal en modelos animales.
Dada la creciente importancia de la microbiota intestinal en la IC y los efectos de SGLT2 en la microbiota intestinal y la IC, se está realizando un ensayo clínico para evaluar los efectos de la empagliflozina en la microbiota intestinal en pacientes con ICFEp en condiciones reales, y este artículo describe el diseño del estudio ( NCT05584319 ).
Aunque la empagliflozina se ha recomendado para personas con insuficiencia cardíaca, sus efectos sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF) siguen siendo inciertos desde un punto de vista fisiopatológico.
Se ha demostrado que los metabolitos producidos por la microbiota intestinal tienen un papel crucial en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
Se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) cambian la composición de la microbiota intestinal en estudios con roedores.
Existe evidencia mixta de estudios similares que investigan si SGLT2 puede o no afectar la microbiota en el intestino humano.
Este ensayo será un estudio controlado pragmático, aleatorizado y abierto con empagliflozina como intervención.
Se inscribirán 100 pacientes con HFpEF y serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos para recibir empagliflozina o un placebo.
Los pacientes del grupo de empagliflozina recibirán 10 mg del fármaco al día, mientras que los del grupo de control no recibirán empagliflozina ni ningún otro SGLT2.
El propósito del ensayo es validar los cambios que ocurran en la microbiota intestinal en pacientes con HFpEF que toman empagliflozina e investigar la función de la microbiota intestinal y sus metabolitos en el proceso.
Las condiciones inflamatorias sistémicas crónicas en pacientes con IC desencadenan la liberación de factores inflamatorios y moléculas de señalización como IL-6 y neprilisina, lo que resulta en retención de agua y sodio.
Como resultado, se interrumpe el suministro de sangre al tracto digestivo, lo que provoca un aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal y el desplazamiento de la flora.
Estudios clínicos previos sugieren que los pacientes con HFpEF pueden tener una flora intestinal alterada y un estado inflamatorio elevado.
Huang et al descubrieron un aumento en el número de microbiota relacionada con la inflamación, como Enterococcus y Lactobacillus, mientras que un efecto antiinflamatorio ( Lachnospira butyricicoccus y otros) se relacionó con una reducción.
Las fracciones de la flora intestinal, como el LPS y los metabolitos relacionados, ingresan a la circulación a través de la barrera de la mucosa intestinal comprometida en la IC, lo que desencadena estímulos inflamatorios adicionales y empeora la IC.
Además, la evidencia acumulada sugiere que los metabolitos generados a partir de la microbiota intestinal, incluidos los ácidos grasos de cadena corta (AGCC o SCFA por sus siglas en inglés), el N-óxido de trimetilamina (TMAO), los ácidos biliares secundarios (BA) y las toxinas urémicas, contribuyen en varias vías relevantes para el proceso de desarrollo de IC. .
Se ha demostrado que SCFA, entre otros metabolitos, protegen contra la insuficiencia cardíaca.
Los SCFA son producidos por la microbiota intestinal (Bacteroides, Bifidobacterium y Faecalibacterium) como subproductos de la fermentación de la fibra dietética para suministrar fuentes de energía.
Los AGCC son necesarios para el mantenimiento de la barrera de la mucosa intestinal y están vinculados a la promoción de la actividad inmunitaria intestinal.
Un número creciente de estudios indica que los SCFA están involucrados en una variedad de procesos.
Se informó que los SCFA mejoran la reparación cardíaca posterior al infarto al desencadenar la infiltración de monocitos CX3CR1+ en la zona periinfarto.
Según Pluznick et al, los AGCC (ácido acético/ácido propiónico) reducen la fibrosis miocárdica y restringen el remodelado ventricular.
La empagliflozina es un inhibidor del transportador de sodio-glucosa 2 que inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que excreta el exceso de glucosa de la orina y reduce los niveles de glucosa en sangre, y se ha utilizado como una nueva forma de medicación hipoglucemiante.
Sin embargo, a medida que continúe la investigación, los impactos de SGLT2 se extenderán.
La empagliflozina tuvo una buena eficacia en la HFpEF entre 5988 pacientes en el ensayo de conservación EMPEROR, reduciendo los eventos del criterio de valoración compuesto en un 21 %.
En ensayos clínicos y de laboratorio, se informó que SGLT2 es capaz de aliviar la inflamación inducida por el tejido adiposo, reducir el volumen de Tejido Adiposo Epicárdico y atenuar la fibrosis cardíaca en los tejidos tanto auricular como ventricular.
Sin embargo, los mecanismos específicos para esto aún no se han descubierto. Estudios recientes en ratones y ratas sugieren que SGLT2 puede influir en la composición del microbioma intestinal.
Los estudios previos sobre cómo la flora intestinal y los metabolitos afectan la IC, así como el mecanismo desconocido de SGLT2, llevaron a las siguientes preguntas:
¿Cuál es la conexión entre SGLT2 y la flora intestinal? ¿Existe un vínculo entre SGLT2, la flora intestinal y la insuficiencia cardíaca?
El estudio en curso tiene como objetivo evaluar los cambios en la microbiota intestinal en pacientes que usan empagliflozina que no tienen una fracción de eyección más baja e investigar el papel de la microbiota intestinal y sus metabolitos en el proceso.
El estudio analizará las diferencias en la abundancia de microbiota intestinal y la diversidad de la flora intestinal en personas con HFpEF que han estado tomando empagliflozina durante 6 meses.
Significativamente, sST2, un índice de fibrosis, se evaluará en el ensayo junto con los niveles séricos de SCFA y la microbiota intestinal que produce SCFA (como Bacteroides, Bifidobacterium,
El descubrimiento de un ensayo clínico anterior en el que participaron 69 participantes sanos a los que se les administraron filtros de inulina u omega-3 en SCFA que generan microbiomas intestinales fortalece las posibilidades de alcanzar el objetivo previsto.
En este ensayo en particular, se demostró que los cambios en la microbiota intestinal y los SCFA están relacionados con factores de riesgo cardiovascular y citocinas.
No hubo cambios significativos en la diversidad o composición alfa del microbioma intestinal en un ensayo aleatorizado doble ciego de 44 pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron dapagliflozina durante 12 semanas.
Debido a la discrepancia obvia entre los ensayos clínicos y los estudios de laboratorio, es fundamental determinar si SGLT2 puede alterar el microbioma intestinal.
Además, este estudio analizará cómo la empagliflozina afecta la flora intestinal de los pacientes con HFpEF, así como el factor relacionado con la fibrosis (sST2), los SCFA séricos y la microbiota productora de SCFA.
Sobre la base de la información presentada anteriormente, podría establecerse un supuesto eje SGLT2-gut-HF (inhibidor del transportador de sodio glucosa 2 – intestino – insuficiencia cardíaca).
Como resultado, el estudio futuro sobre los procesos de SGLT2 y microbiota intestinal puede generar algunos enfoques nuevos y concisos para el tratamiento clínico de HFpEF.
Además, este ensayo tiene como objetivo tener un tiempo de observación más prolongado de 6 meses mediante la combinación del enfoque pRCT con otros métodos, como el diseño adaptativo, para mejorar la eficiencia de los resultados.
* Guan XQ, Wang CH, Cheng P, Fu LY, Wu QJ, Cheng G, Guan L, Sun ZJ. Effects of Empagliflozin on Gut Microbiota in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction: The Design of a Pragmatic Randomized, Open-Label Controlled Trial (EMPAGUM). Drug Des Devel Ther. 2023 May 18;17:1495-1502. doi: 10.2147/DDDT.S404479. PMID: 37223722; PMCID: PMC10202117.
